Sarılık (ikter) cilt, sklera ve mukoz membranların hiperbiluribinemiye bağlı olarak sarı renk almasıdır. Sarılık sıklıkla karaciğer hastalığının belirtisi olmakla beraber hematolojik bozukluklara bağlı olarak da oluşur. Normal serum bilurubin seviyeleri 0,5 ile 1,0 mg/dL arasında değişmektedir ve 2,5 3,0 mg/dL seviyelerinin üzerine çıktığında klinik olarak gözlenebilen sarılık oluşmaktadır.
Günlük normal bilurubin üretim miktarı yaklaşık olarak vücut ağırlığına göre 4mg/kg oranında gerçekleşmektedir. Bunun yaklaşık %80’ i ömrünü tamamlamış kırmızı kürelerin yıkımından ortaya çıkan hem kaynaklıdır, kalanın büyük bir kısmı inefektif eritropoez ve sitokrom P- 450 gibi hepatik hemoproteinlerin katabolizması sonucu oluşmaktadır. Hem halkası mikrozomal hem oksijenaz enzimi ile bölünerek biliverdin oluşturulur, bu da biliverdin redüktaz yardırruyla bilurubine dönüştürülür. Konjuge olmarruş bilurubin plazmaya salınır, albumine sıkı bağlanarak karaciğere taşınır. Konjuge olmamış bilurubin suda çözünemez ve idrar ya da safra yoluyla itrah edilemez. Ancak yağda çözünebilir olması nedeniyle kan beyin bariyeri ve plasentayı geçebilir. Hepatik bilurubin metabolizmasının üç evresi mevcuttur; uptake (1), konjugasyon (2) ve safra içerisine ekskresyon (3), hız kısıtlayıcı basamak son fazdır. Disse aralığında albuminden ayrıştıktan sonra konjuge olmamış bilurubin karaciğer hücresi plazma membranından geçerek hücre içi bağlayıcı proteine (ligandin) bağlanır. Daha sonra UDP glukoronilm transferaz enzimi ile glukoronik asid konjugasyonu gerçekleşir ve suda çözülebilen bilurubin monoglukoronid ve diglukoronide dönüşür.
Konjuge olmuş bilurubin kanaliküler membran boyunca çoklu özgün kanaliküler taşıyıcı vasıtası ile aktif taşımayla safraya atılır. Konjuge bilurubinin safraya atılımında bozukluk meydana geldiğinde pigment hepatositlerden plazmaya regurjite olarak plazma seviyesinde artışa neden olur. Suda çözünebilen ve albumine daha az bağlanan konjuge bilurubin glomerüllerden kolayca filtre edilerek idrara geçer ve koyu bir renk verir (choluria). Bilurubin safra ile bağırsaklara geçtiğinde bakteriler tarafından renksiz tetrapirollere (ürobilinojen) dönüştürülerek feçes vasıtası ile atılır. Ürobilinojenin yaklaşık %20’ye kadar olan kısmı yeniden emilip enterohepatik sirkülasyona dahil olarak idrar yolu ile atılır,
Biyolojik sıvılarda bilurubin tespiti için en sık kullanılan test bilurubinin diazotize sulfanik asitle muamele edilmesiyle renk değişikliği elde edilerek yapılan van den Bergh reaksiyonudur. Direkt reaksiyon kabaca konjuge bilurubine eşitken indirekt reaksiyon bölümü (toplam eksi direk bölüm) konjuge olmayan bilurubine karşılık gelmektedir. Bu özellik sarılığın konjuge ve nonkonjuge hiperbilurubinemi olarak iki kategoriye ayrılmasını sağlar.
Biluribin aşırı üretimi hemolize bağlı olarak gerçekleşir. Sarılık tipik olarak hafif derecededir ve eşlik eden bir karaciğer hastalığı yoksa serum bilurubin seviyeleri nadiren 5 mg/dL seviyesini geçer. MegalobIastik anemilerde görülen inefektif eritropoezisde aynı şekilde hafif derecede sarılığa neden olabilir. Hemoliz araştırmasında periferik kan yayması (bazı vakalarda kemik iliği yayması), retükülosit sayısı, haptoglobulin, laktat dehidrogenez (LDH), eritrosit frajilitesi ve Coombs’ testi bakılalabilir.
Hepatik alınım rifampin gibi bazı ilaçların (biluribin alımını yarışmacı şekilde engeııer) kuııanımı ile ya da Gilbert sendromunda görülür. Gilbert sendromu erkeklerde daha sık görülen genel populasyonda sıklığı %7 oranında olan benign bir bozukluktur. Sıklıkla yaşamın ikinci ya da üçüncü dekadında ortaya çıkan, açlıkla artan ya darutin incelemelerde tesadüfen tespit edilen, hafif derecede nonkonjuge hiperbilurubinemi ile kendini gösterir. Hastaların çoğunda bilurubin seviyesi 3mg/dL seviyesinin altındadır. UDP glukoronil transferaz geni promotor bölgesindeki TATAA elemanındaki homosigot anormalliğe bağlı bir genetik defekt söz konusudur. Karaciğer enzimlerinin normalolduğu ve hemolizin gösterilemediği nonkonjuge hiperbilurubinemilerde öncelikle Gilbert sendromu düşünülmelidir. Karaciğer biyopsisi genellikle endike değildir. Fenobarbital kullanımı ile biliurubin seviyeleri hızla düşer ancak çoğu hastada tedavi gerekli değildir.
Yenidoğan sarılığı birleşik mekanizmalarla oluşan nonkonjuge bilurubin yüksekliğidir. Yeni doğanlarda hepatik bilurubin metabolizması tam olarak gelişmiş değildir ve ek olarak bilurubin üretimi de yüksektir. Temel bozukluk bilurubin konjugasyonuna aittir, yaşamın ikinci ve beşinci günleri arasında hafif veya orta derecede nonkonjuge hiperbilurubinemi ile kendini gösterir. Ağır hiperbilurubinemi konjugasyon defekti ne ek olarak kan grubu uyuşmazlıklarına ikincil hemoliz varlığında görülür. Ağır hiperbilurubinemi norolojik hasar (kemiklerus) riski taşımaktadır. Fototerapi ilk tedavi seçeneğidir.
Crigler - Najjar sendromunda UDP glukoronil transferaz enzim aktivitesi eksikliği neticesinde bilurubin konjugasyonu bozulmaktadır. Konjugasyon bozukluğu aynı Konjuge hiperbilurubinemi kolestaz olarak adlandırılan safra parçacıklarının tamamınt ilgilendiren salınım veya atılım bozukluğu ile ilişkili bir tablodur. Konjuge hiperbilurubineminin iki ana mekanizması vardır, (1) hepatositlerden safra içerisine bilurubin atılım defektIeri (intrahepatik kolestaz) veya (2) safra kanallarının mekanik tıkanması.
İntrahepatik kolestaz, safra kanaliküllerinden taşınma bozukluğu (örnek; ilaçlar) ve küçük intrahepatik kanalların zedelenmesi (örn; primer biliyer siroz) gibi farklı nedenlerle oluşabilir. Primer biliyer siroz öncelikle kadınlarda görülen, küçük lobuler safra kanallarının zedelenmesi ve zaman içerisinde tamamen kaybolması ile karakterize kronik ilerleyici bir karaciğer hastalığıdır. Safra kanallarının sayısının kademeli olarak azalması ile ilerleyici kolestaz, portal inflamasyon, fibrosiz ve neticede siroz ile sonuçlanır. İlaca bağlı kolestaz, fenotiyazin, oralkontraseptifler ve metiltestesteron gibi geniş bir dizi ilaç nedeniyle oluşabilir. Cerrahi sonrası sarılık tipik olarak ameliyatı takip eden 1-10 gün içerisinde görülür ve kalp ameliyatlarında %15, elektif abdominal cerrahilerde %1 oranında görülür. Cerrahi sonrası sarılık çok etkenli etiyolojiye sahiptir. Hepatosellüler hastalıkta, bilurubin metabolizmasının her üç basamağı da etkilenmiştir. Hız kısıtlayıcı basamak olan atılım, sıklıkla en fazla etkilenen alandır, konjuge bilurubinemi artışı ile karakterizedir. Akut hepatitte de sarılık belirgin olabilir, sarılığın derin oluşu kötü prognoza ilişkin bir faktör değildir. Aksine kronik karaciğer hastalığında dirençli sarılık geri dönüşümsüz karaciğer işlev bozukluğuna işaret eder ve kötü prognozun göstergesidir.
Ekstrahepatik safra kanallarının kısmi veya tam tıkanması intrahepatik kanallardan duodenuma açıldığı noktaya kadar herhangi bir seviyede çok çeşitli nedenlere bağlı olarak gerçekleşebilir. Potansiyel nedenlere ait liste oldukça uzundur ve safra taşları, pankreas başı tümörü, safra kanalları tümörü, safra kanalı darlığı ve kronik pankreatit bunlardan başlıca olanlarıdır.
Sarılığın ayırıcı tanısında çok geniş bir liste söz konusu olduğu için ayrıntılı bir hikaye ve fizik muayene ve bunun ardından akıllıca seçilmiş laboratuvar testleri ve radyolojik incelemeler nedeni aydınlatmada yardımcı olacaktır. Sarılık cilt ve skleranm sararması ile kendini gösterirken diğer durumlarda (karotinemi, Addison hastalığı, kinakrin kullanımı) ciltte sararma ve koyulaşma vardır fakat sklera ve mukozalarda renk değişikliği gözlenmez. Laboratuvar incelemelerinde önemli basamak sarılığın konjuge ya da unkonjuge bilurubin artışına bağlı olduğunu değerlendirilmesidir. Eğer sarılık birinci! olarak unkonjuge bilurubine bağlı ise hemolizin araştırılması uygun olacaktır. Konjuge bilurubin artışına bağlı bir sarılık var ise biliyer tıkanma veya bozulmuş hepatik atılım nedenlerinin ortaya konulması klinik araştırmanın temelini oluşturacaktır. Biliyer tıkanma veya bozulmuş hepatik atılıma bağlı kolestatik sarılıkta transaminaz seviyeleri 5-10 kattan daha az artarken, tipik olarak serum alkalen fosfatraz seviyeleri iki veya üç kat artmıştır. Kolestatik hastalarda kaşıntı ile yağ ve yağda eriyen vitaminlerin (A, D, E ve K) emilim bozukluğu görülür. Tekrarlayan karın ağrısı (safra taşları), sırta doğru yayılan epigastrik ağrı ile birlikte kilo kaybı ve safra kesesi distansiyonu (pankreas başı kanseri) tıkanmanın özgül nedenlerini düşündürür. Safra kanallarının tam tıkanması durumunda konjuge hiperbilurubinemi hakimdir ve böbrek yetmezliğinin eşlik etmediği vakalarda 30 mg/dL seviyelerine kadar çıkar. ilaca bağlı sarılıklarda eosinofili tabloya eşlik edebilir. Kolestaza neden olabilecek ilaç kullanımının sorgulanması, primer biliyer siroza yönelik olarak antimitokondriyal antikor serolojisine bakılması, primer sklerozan kolanjitin araştırılmasına yönelik olarak endoskopik retrograd kolanjiografi veya manyetik rezonans görüntülerne yardımcı olabilir.
Farklı nedenlerle oluşan hepatosellüler hastalığa bağlı sarılıklarda serum transaminaz seviyeleri tipik olarak ıo kattan daha fazla artmıştır ve alkalen fosfataz seviyeleri de normalin 3 katından daha fazla olmamak üzere artar. Hepatosellüler hasar ve hastalığa ait uzamış protrombin zamanı, hipoalbüminemi gibi bulgular ve karaciğer fonksiyon bozukluğunun klinik periferik belirtileri (örn., palmar eritem, spider anjioma, jinekomasti ve asit) sıklıkla mevcuttur. Hepatosellüler hasara yol açabilecek ilaç kullanma hikayesi, alkol, viral hepatit risk faktörleri ve önceden mevcut karaciğer hastalığı hikayesinin sorgulanması yanı sıra hepatit serolojik testleri tanı ya yardımcı olacaktır. Ekstrahepatik tıkanmadan şüpheleniliyorsa ultrasonografi ve bilgisayarlı tomografi gibi girişimsel olmayan incelemelerle safra kanallarının genişleyip genişlemediği gözlenebilir. Eğer girişimselolmayan görüntülerne yöntemleri ile genişleme belirlendiyse direk kolanjiografi (endoskopik veya radyolojik) kolestatik sarılığın yönetimi ve potansiyel tedavisi için en güvenilir yaklaşım olacaktır. Klinik olarak intrahepatik kolestaz düşünülüyorsa ve girişimselolmayan yöntemlerle ve/veya direk kolanjiografi ile eksrtahepatik kolestaz dışlanmış ise karaciğer biyopsisi kolestaz etiyolojisini aydınlatmak için faydalı olacaktır.