Nötrofil Bozuklukları


(Bahtın Atakan Soysal) #1

Slide4-e1362235573474

Lökositler bakteriyel enfeksiyonlara karşı ana savunma hücreleridir. Monosit ve granülositler intermediatörler sayesinde bakterileri fagosite ederek öldürürler. Monositler ayrıca lenfosit aktivitesini arttıran enflamatuar mediatörleri salgılar.

Nötrofiller (polimorfonükleer lökositler) kandaki dominant savunma hücreleridir. Karakteristik segmentli nükleusları ile tanınırlar. Ayrıca kendilerine karakteristik görünüm kazandıran fonksiyonelolarak önemli sitoplazmik granülleri içerirler. Nötrofillerin bakteriyi öldürmesi için kemotaksis, fagositoz ve hücre içi öldürme yeteneklerinin olması gerekir. Kemolaksis, bakteriyel peptidler veya kompleman fragmanların çekici uyarısına doğru düzenli hareketidir (C3b, C5a). Nötrofiller marginasyon olarak adlandırılan nötrofil yüzey glikoproteinleri (CDIl/CDI8) ile endotelyal adezyon molekülleri (intra sellüler adezyon molekülü ve endotelyel adezyon molekülü-l) arasındaki reaksiyonu sayesinde endotel hücrelerine yapışır. Kemotaktik uyarıya cevap olarak endotele yapışmış olan nötrofiller endotel yüzeyi boyunca hedefe doğru hareket eder. Lökosit Adezyon Yetersizliği Sendromu nötrofillerin bakteriyi öldürmedeki ilk basamak olan yapışmanın önemini gösterir. Bu nadir konjenital hastalık nötrofil üzerindeki CD II b/CD 18 kompleksinin ekspresyonunun yokluğundan kaynaklanır. Nötrofiller endotele yapışamazlar, kemotaksize uğrayamazlar, fagositoz yapamazlar ve bakteriyi öldüremezler. Hastalar dolaşımdaki yüksek nötrofil sayısına rağmen; hayatı tehdit edici ciddi bakteriyel enfeksiyonlara maruz kalırlar. Fagositoz için bakteri ya da atıklarının nötrofil tarafından tanınmasını gereklidir. Hücreler immünglobülin ve C3b’nin yüzeye bağlanması ile opsonize edilirler. Nötrofiller opsonize edilmiş hedefin tanınmasına ve bu hedefe bağlanmasını sağlayan C3b ve IgG’nin Fc kısmı için reseptör içerirler. Hedef daha sonra hücre içinde nötrofil granülleri ile birleşen fagositik vakuol içine alınır.

İnıraselüler öldürme mekanizması oksijene bağımlı ve oksijenden bağımsız gerçekleşir. Primer granüller katepsin G, defensin ve lizozom gibi bakteri duvarına ve hedef organizmayı parçalayan komponentleri içerir. Bu bakteriyel öldürmenin temel mekanizması solunumsal bir süreçle olur. Nötrofil salınmasını sağlayan uyarı ile membran bağımlı oksidaz kompleksi NADPH’dan bir elektron transferiyle süperokside dönüşür. Süperoksitin su ile etkileşimi ile hidroksil iyonları oluşur. Bununla birlikte miyeloperoksidaz hidrojen peroksit ve kloritten hipoklorit iyonunu oluşumunu katalize eder. NADPH oksidaz multisubünit bir enzimdir. Her bir alt birimin aktivitesindeki azalma veya yokluk bakteriyel öldürmeyi bozar ve hayatı tehdit edici bakteriyel enfeksiyonlara yatkınlığı arttıran konjenital bir hastalık olan Kronik Granülomatöz Hastalığa neden olur. Nötrofillere karakteristik görünüm kazandıran granüller nötrofil aracılı aktivasyon ve öldürmede
önemli fonksiyonlara sahiptir. Nötrofil ve monositIerde bulunan primer granüller, miyeloid farklılaşmanın erken evrelerinde artarlar. Miyeloperoksidaz, hidrolaz ve nötral proteazlar gibi birçok enzim içerirler (granüller). Bu granüller yutulmuş bakterinin sindirilmesi için fagositik vakuolle birleşirler. Sekonder granüller farklılaşmada daha geç ortaya çıkar ve nötrofiliere karakteristik özellik kazandırır. Bu granüller laktoferin, transkobalamin ve matriks modifiye edici enzimler olan kollajenaz ve jeletinazı içerir. Nötrofilin uyarılmasının hemen ardından bu granüller ekstraselüler alana yayılır. Laktoferin, transkobalamin (vitB 12) ve demiri sekestre eden antibakteriyel proteinler olarak davranırlar. Kollajenaz ve jelatinaz ise enflamasyondaki bağ dokusunu sindirir. Nötrofi i granüllerindeki anormallik nadir klinik sendromlarda bildirilmiştir. Miyeloperoksidaz yokluğunu hafif semptomlar oluşturur ve fungal enfeksiyon kontrolünde direkt oluşur. Sekonder granüllerin yokluğu çok nadirdir ve bakteriyel enfeksiyon riskinin hafif artışıyla ilişkilidir.

segmented_neutrophils

Eozanofiııer ve bazafiller kemik iliğindeki miyeloid öncülerden gelişir. Hızlı bir şekilde kemik iliğinden kana
salınan bu hücreler, aııerji ve enflamatuar reaksiyonlarda rol alacağı periferal dokulara geçer. ötrofiııer gibi onlara karakteristik özellik kazandıran ve aynı zamanda fonksiyonel önemi olan sekonder granülleri vardır. Her iki hücre tipi normal şartlar altında düşük sayıda salınır. Bazafillerin yükselmiş değerleri miyeloproliferatif sendromlarda görülür. Eozinofillerin fagositoz yeteneklerinin olmasına karşın bütün aktiviteleri granüllerin boşaıımını sağlamaktır. Helmint ve parazit gibi organizmaların roloynadığı düşünülen enfeksiyonlara karşı oluşan cevaplarda sayıları artar. Görevi immünomodülasyonla bağlantılı olmasına karşın; allerjik reaksiyonlar ve kollajen vasküler hastalıklarda da sayıları artar. Eozinofillerin son derece yüksek görüldüğü hipereozinojili durumu oldukça nadir bir durumdur ve endokardiyal dokular, perifer sinir sistemi ve akciğerin hasarıyla bağlantılı olabilir. Eozinofilinin ayıncı tanısı görülmektedir.

Makrofajlar, granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörler ve makrofaj koloni stimüle edici faktör etkisi altında granülositlerle beraber genel bir miyeloid prekürsörler (öncüler) gelir. Dolaşan monosit çoğu damar duvarına doğru sıralanırlar. Makrofajların dönüşecekleri dokulara damarlardan göç eder. Monosit ve makrafaj ailesinin çeşitli fonksiyonları vardır. Bu fagositik hücreler kemotaksis, fagositoz ve intraselüler öldürme işlemini nötrofillerde olduğu gibi aynı yoldan yaparlar. Protozaal türleri, mantarlar ve mikobakterinin öldürülmesinde özellikle önemlidirler. Enfeksiyöz organizmaları öldürme rollerine ek olarak monositler immün sistemin diğer bileşenleri ile önemli etkileşim içinde bulunurlar. Monositler T lenfositler için antijen sunan hücrelerdir. Hücresel sitotoksisite yetenekleri vardır ve belli sitokinleri salgılarlar. Antijen oluşturup onları T lenfositlere sunan makrofajlar farklı dokularda farklı forınlarda bulunurlar. Lenf nodlannda dentritik hücrelerini, timusta interdigitating hücreleri ve deride langerhans hücrelerini içerir. Antijen sunan hücreleri nonfagositiktir ve bu antijenik yapı tam olarak anlaşılamamıştır. Protein antijenleri kısmen sindirilir; human lökosit veya la antijenleri işbirliğinde eksprese edilir. Bu özellik T helperların etkileşimini ve aktivasyonunu sağlar akciğerin alveolar makrofajları ve karaciğerin Kuppfer hücreleri gibi diğer makrofajlar hücresel atık ve yaşlanan eritrositlerin geri dönüşümünde önemli rol alır. Monositler tümör hücrelerinin öldürülmesinde de rol alır, bunu tümör hücrelerine karşı antikor bağımlı ve antikor bağımsız yolla yapabilirler. Sitotoksisite monositler tarafından salınan interferon ve tümör nekrozis faktörler tarafından artınlır. MonositIerden çok sayıda protein salınır. Bunlar mediatör proteinler (TNF, interlökinler, interferon), sitokinler (G-CSF ve Gm-CSF), koagülasyon proteinleri, hücre adezyon proteinleri ve proteazlardan oluşmaktadır.

Matürasyonu için 6- Lo gün gerekli olan kemik iliğinde çoğu granülosit prekürsöderi vardır. Granülosit kümesinin %20’si kemik iliği prekürsörleridir ve % 75’i depo hücresidir. Bu yüzden periferik nötrofil toplam granülosit yığınının %5 ini oluşturur. Ayrıca nötrofiller perifer doku ve kemik iliği arasında mekik dokur. Bu oluşum marjinasyon diye adlandırılır. Nötrofilin dolaşımdaki ömrü kısadır. Yaklaşık 10-12 saattir. Nötrofil daha sonra dokuya göç edebilir, burada 1-4 gün yaşar. Bu yüzden periferik nötrofil miktarı granülosit havuzunun %5’ inden daha az bir miktarını belirler ve total nötrofil yaşamının %5’inden daha az bir bölümü periostta sürer. Bu yüzden periferik beyaz hücre granülosit kinetiğinin zayıf bir göstergesidir. Anormal nötrofil sayısı hızlı bir şekilde oluşabilir ve farklı hücresel kompartmana geçişi ya da kemik iliği granülosit
üretimindeki değişikliği gösterir. Yükselmiş periferik lökosit miktarı kemik iliğindeki artmış üretiminden kaynaklanır veya kemik iliğinden aşırı göçü veya aşırı salınımı gösterebilir. Benzer şekilde düşük granülosit miktarı düşük kemik iliği üretimi, azalmış göç ve dalağa sekestrasyonu veya artmış periferik hücrelerinin yıkımını gösterir. Total periferik hücre miktan granülosit ve lenfositlerin toplamını gösterir. Yükselmiş veya azalmışlökosit değerinin göstergesi yükselmiş veya azalmış hücresel elementlerin yanıtına bağlıdır. Lökositoz hem lenfosit hem de granülositlerdeki artışı belirten nonspesifik bir terimdir. Lökositoz nötrofili veya nötrofil lökositoz gibi nötrofil miktarı yüksekliği ile bağlantılıdır. Miyeloid prekürsörlerin erken salınımı ile beraber 50,000/mcL’den fazla hücre miktarı lökomoid reaksiyon olarak tanımlanır. Bu reaksiyon enfeksiyonun enflamatuar reaksiyonlarla bağlantısıdır. Fakat miyeloproliferatif hastalıkların özellikle kronik miyelogenezis löseminin ayrımını göz önünde bulundurmak gerekir. Periferal kan örneklendirmesinin değerlendirilmesi altında yatan hastalıklara yönelik ipucu veren karakteristik değişiklikleri gösterir. Bir lökoeritroblastın örneğin immatür granülositlerini, gözyaşı hücrelerini, nükleollü eritrositleri ve yükselmiş plateletIerin varlığını gösterir. Böyle değişiklikler kemik iliğinin fibröz doku, granüloma veya neoplazm tarafından doldurulduğunun gösterir. Lökositoz ile beraber lökopeni ya lenfopeni veya nötrofiliyi gösterebilir. Nötropeni 1500/mcL’den daha az nötrofil miktarı ile tanımlanır.

Lökositoz genellikle diğer oluşumlara sekonderdir ve nadiren primer bir hematolojik hastalığı gösterir. Her ne kadar nötrofil miktarının yüksekliğinin dirençli olduğu hastalarda, özellikle hemotokrit ve platelet miktarı yüksekliği olanlarda bir primer miyeloproliferatif hastalık dışı değerlendirme gerekse de lökosit alkalen fosfotaz saptanması kronik miyelogenezis lösemiyi ekarte etmekte yardımcıdır, çünkü bu durumda düşük olması ve lökomoid reaksiyon ve diğer miyeloproliferatif hastalıklarda normal veya yüksek olma eğilimi vardır. Akut enfeksiyon, stres veya akut steroid uygulanmasına bağlı nötrofili ilk olarak demaıjinasyonu gösterir ve genellikle geçicidir. Dirençli nötrofili genellikle kronik kemik iliği uyarılmasını gösterir. Kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi nadiren nötrofili araştırılmasında uygulanmaktadır. Bu durumun istisnası lökotrofoblastik değişiklikler gösteren hastalardır. Bunlarda tüberküloz veya fungal enfeksiyon, kemik iliğine tümor infiltrasyonu ve ilik fibrozisi dışlanmak için kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi yapılmalıdır. Kronik miyelogenik löseminin ayırıcı tanısını için sitogenetik çalışmalar da yapılmalıdır.

Nötropeni; nötrofil yapımının azalması, sekestrasyonunun artması veya periferal yıkımının sonucu ortaya çıkmaktadır. Öncelikle hastalar splenomegali açısından değerlendirilir. Tamamen asemptomatik ve önceki çalışmaları bulunmayan hastalar konstitusyonel (yapısal) veya siklik nötropeni olabileceğinden seri periferik kan sayımı ile değerlendirilmelidir. Normal nötrofil sayımı etnik gruplar arasında değişiklik gösterebilir. Afrika kökenli Amerikanlardaki yapısal nötropeni görülme sıklığı beyaz ırktakinden düşüktür. Siklik nötropeni görece benign seyreder. Burada siklik değişiklikler tüm hematopoetik hücre serilerinde görülür, ancak en dramatik olanı nötrofil serisinde görülendir. Nötrofil sayısı en düşük düzeye indiğinde enfeksiyon gelişebilir ama hastalık genellikle klinik olarak sessiz seyreder. Bunun aksine; konjenital agranülositozlu hastalarda (Kostmann sendromu) derin nötropeni ve perinatal dönemde enfeksiyonlar görülür. G-CSF bulunana kadarki dönemde çoğu Kostmann sendromu hastası, erken çocuklukta ölmüştür. Sitokin tedavisi uygulanmaya başladığından bu yana ise sağkalım süresi uzamıştır. Ancak Kostmann sendromlularda sağkalım süresi uzaması, komplikasyon olarak akut miyeloid lösemi gelişme insidansında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Bu hastalardaki AML gelişimi G-CSF reseptöründeki kısalma mutasyonu ile ilişkilidir. Bu kazanılmış somatik mutasyonlar löseıru patogenezine katkıda bulunmaktadır, ancak bu hastalardaki konjenital nötropeni gelişiminde katkısı yoktur. Yeni çalışmalarda Kostmann sendromundaki nötrofil elastaz genininkalıtsal mutasyonla ilişkisi gösterilmiş, ancak nötropeniye yol açma mekanizması açıklanamamıştır. Tuhaf olan, siklik nötropeni; nötrofil elastaz genindeki mutasyona bağlı olduğu halde, aynı gendeki farklı mutasyonların birbirinden tamamen farklı fenotiplere nasıl yol açtığı tam olarak açıklanamamıştır. Viral, bakteriyel ve mikobakteriyel enfeksiyon boyunca veya sonrasında nötropeni oluşabilir. Postviral nötropeni özellikle çocuklarda görülür, nötrofil tüketiminin arttığını ve viral kemik iliği baskılanmasını gösterir.

Nötropeni çok ciddi sepsis komplikasyonu olarak görülebilir ve kötü prognozludur. İlaçla indüklenen nötropeni anormal immün yanıt veya doz bağımlı kemik iliği supresyonu ile ilişkili olabilir. Kemoterapik ilaçlar ve trimetoprim + sülfametaksazol gibi antibiyotiklere bağlı komplikasyonlar görülebilir. Kloromfenikol doza bağımlı kemik iliği supresyonu yapar. Bununla beraber daha ciddi anormal reaksiyon oluşur ise kemik iliği aplazisi yapar. immün ilişkili agranülositoz, herhangi bir ilaçla görülebilen nadir bir komplikasyondur. çoğu ilaç nedenli nötropeni, saldırgan ajanı durdurmak için hızlıca yanıt oluşturur. G-CSF uygulanması iyileştirmeyi hızlandırır. Otoimmün nötropeniler lenfoproliferatif hastalıkların bir özelliği olarak veya sistemik otoimmün hastalıkların birlikteliğinde görülebilirler. Nötropeni hemen her zaman sistemik lupusa eşlik eder. Kliniği genellikle şiddetli olmamasına karşın sıklıkla hastalığın aktivitesinin göstergesidir. Romatoid artritdeki nötropeni splenomegali ile birliktedir (Felty sendromu).

lenfosit

Benign veya siklik nötropeninin tanısı düşünülmediği sürece, nötropenili hastaların değerlendirilmesinde nötropeni gelişimine neden olabilecek tüm ilaçların kesilmesi ve kollajen vasküler hastalıkların tanısını dışlamak için serolojik çalışmalardan yararlanılmalıdır. Lökositozlu hastaların aksine, araştırmanın başında keıruk iliği incelemesi yapılır ve genellikle tanı koydurucudur. Nötropeni daha sıklıkla primer hematolojik hastalığı yansıtır ve kemik iliği incelenmesi, ilik yetmezliği sendromları, Lösemi ve miyelodisplazi tanılarına olanak sağlar. Kemik iliğinin yetmezliği yokluğunda diğer nötropeni nedenleri de karakteristik kemik iliği görüntüsü verebilir. İlaca bağlı nötropeni karakteristik olarak miyeloid seri matürasyonunun durmasına neden olur. Bu özellik nötrofil matürasyonunun tam inhibisyonundan daha çok, kendisinden bir önceki hücrenin görünmesine olanak veren immün yıkımı yansıtır. Bütün hastalarda sitogenetik çalışmalar miyelodisplazi tanısında yardımcı olabilir.

Nötropenik hastalarda tedavi yaklaşımJ nötrofil sayısındaki düşüklüğün derecesine bağlıdır. Nötrofil sayısı 1000-1500/mcL ise bakteriyel enfeksiyona konak yanıtında belirgin bozulm genellikle görülmez ve düşünülen tanının ön gördürdüğünden daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmez, altta yatan nedenin tedavisi yeterlidir. Fonksiyonel nötrofilleri olan ve nötrofili >500/mcL olanlarda ciddi problemler nadiren görülmesine karşın, nötrofil sayısı 500-1000/mcL olan hastalarda enfeksiyon riskine karşı uyanık olunmalıdır. Nötrofil sayısı <100/mcL olanlar ise yüksek enfeksiyon riski altındadır. Bu tip hastaların muayenesinde enfeksiyonun ilk bulguları ve/veya ateş doktorun dikkatini çekmelidir ve enfeksiyon kaynağı veya mikroorganizmanın tanımlanması beklenmeden agresif intravenöz antibiyotik tedavisine başlanmalıdır. Belirgin derecede düşük nötrofil sayısı olan hastalar birden fazla enfeksiyon bulgusu gösterebilir. Enfeksiyona ait bu bulgulara bizzat nötrofiller tarafından tetiklenen enflamatuar yarut neden olmaktadır. immün kaynaklı derin nötropenisi olan hastalarda intravenöz immünglobülin ve steroidler nötrofil sayısını artırmaya yardımcı olabilir ve böylece enfeksiyöz komplikasyonları önleyebilirler. Kemoterapi dahil ilaçlara bağlı nötropeni tedavisinde G-CSF kullanımı periferik beyaz küreleri artırır ve enfeksiyonları tedavi etmeye yardımcı olur. immun nötropeni hastalarının bazıları miyelodisplazi hastaları kadar iyi sonuç verebilmektedir.