SİNDİRİM ENZİMLERİ


(Selcuk Karadayı) #1

Sindirim Kanalına Bağlı Bezler

Sindirim kanalına bağlı bezler tükürük bezleri, pankreas, karaciğer ve safra kesesidir. Tükürük bezlerinin başlıca işlevleri alınan yiyecekleri ve ağız mukozasını ıslak ve kaygan tutmak, karbonhidrat ve lipit sindirimini (sırasıyla amilaz ve lingual lipaz sayesinde) başlatmak ve IgA, lizozim ve laktoferrin gibi koruyucu mikroplara karşı etkili maddeleri salgılamaktır. Tükürük ayrıca çok önemli bir tampon işlevi görür ve içerdiği kalsiyum bağlayıcı prolinden zengin proteinler sayesinde dişler üzerinde koruyucu bir tabaka oluşturur. Bazı canlılarda (insanda söz konusu değil) buharlaşma ile serinlemede tükürük çok önemlidir.

Klinik Bilgi

Büyük tükürük bezlerinin hastalıklara ya da radyoterapiye bağlı düşük etkinliğinde diş çürümesi, ağız mukozasının körelmesi ve konuşma güçlükleri gelişir. Pankreasın başlıca işlevleri ince bağırsakta etkili olan sindirim enzimlerini üretmek ve kan dolaşımı içine İnsülin ve glukagon gibi hormonları salgılamaktır. Bu hormonların her ikisi de alınan besinlerin metabolize edilmesinde çok önemlidir. Karaciğer yağların sindiriminde önemli bir sıvı olan safrayı üretir. Bundan başka lipit, karbonhidrat ve protein metabolizmasında önemli bir rol oynar. Birçok toksik maddeyi ve İlaçları işlevsizleştirir ve metabolize eder. Karaciğer ayrıca demir metabolizmasına, kan proteinlerinin ve kanın pıhtılaşması için gerekli etmenlerin sentezine de katılır. Safra kesesi safradan suyun emilimini sağlar ve safrayı yoğunlaştırarak depolar.

TÜKÜRÜK BEZLERİ

Ağız içindeki bu dış salgı bezleri sindirici, kayganlaştırıcı ve koruyucu işlevleri olan tükürüğü üretir. Ağız boşluğunun her yanına dağılmış olan küçük bezlere ek olarak üç çift büyük tükürük bezi bulunur: parotis, submandibuler (submaksiller) ve sublingual bezler. İnsanda küçük tükürük bezleri toplam tükürük hacminin %10’unu salgılarken, mukus salgısının yaklaşık %70’ini oluşturur. Büyük tükürük bezleri kolajen liflerden zengin bir bağ dokusu kapsülü ile sarılmıştır. Bezlerin parankiması dallanan bir kanal sistemi ve salgı yapan uç kısımlardan oluşur. Bu yapı, kapsülden çıkan bağ dokusu bölmeleri ile birbirinden ayrılan lopçuklar halinde düzenlenmiştir. Salgı yapan uç kısımlarda 2 tip salgı hücresinin -seröz ve müköz (yanı sıra salgısal işlevi olmayan miyoepitelyal hücreler de bulunur. Bu salgılayıcı bölümün ardından gelen kanal sisteminin öğeleri tükürük içeriğinde değişimler oluşturarak ağız boşluğuna iletir.

Seröz hücreler genellikle piramidal şekillidir. Geniş tabanlarıyla bazal lamina üzerine otururlar. Dar üst yüzeylerinde kısa, düzensiz ve lümene bakan mikroviluslar vardır. Bu hücreler protein salgılayan kutuplu hücre özellikleri gösterirler. Komşu salgı hücreleri birbirlerine bağlantı araçlarıyla bağlanırlar. Bu şekilde asinüs adı verilen ve ortasında bir lümen bulunan küresel hücre toplulukları oluşur. Bu yapı, sap kısmına bağlanmış bir üzüm tanesine benzetilebilir. Sap kısmı kanal sistemüköz hücreler genellikle kübik ya da pirizmatiktir. Nükleusları ovaldir ve hücre tabanına doğru basıktır. Mukus salgılayan hücrelerin özelliklerini taşırlar ve tükürüğün ıslatıcı ve kayganlaştırıcı etkilerinde önemli olan glikoproteinleri içerirler. Bu glikoproteinlere müsin adı verilir ve yapılarında %70-80 oranında karbonhidrat bileşenleri taşırlar. Müköz hücreler, genellikle bir lümen çevresinde silindirik olarak dizilerek tübüller oluştururlar. İnsanda submandibuler bezde seröz ve müköz hücreler özel şekilde dizilmişlerdir. Müköz hücreler tübülleri oluştururken, bunların son kısımları seröz hücreler aracılığıyla kaplanır ve seröz yarımaylar ortaya çıkar.

Salgılayıcı kısımları saran miyoepitelyal hücreler iyi gelişmiş ve dallanmış hücrelerdir ve bazen sepet hücreleri olarak isimlendirilir; oysa duktus İnterkalariste bulunanlar iğsi şekildedir ve kanalın uzunluğuna paralel olarak uzanırlar. Miyoepitelyal hücrelerin kasılması tükürük salgısını hızlandırır; buna karşın bu hücrelerin esas olarak salgılama sırasında uç kısımlarda artan lümen içi basınca bağlı gerginliği önlemede rol oynadığı düşünülmektedir. Kanal sisteminde salgı yapan uç kısımlar, kübik epitel hücreleriyle döşeli olan duktus interkalarise (interkalar kanala) açılır. Bu kanalların birkaç tanesi birleşerek çizgili kanalı oluştururlar. Çizgili kanallara özelliğini hücrelerin tabanından nükleuslarına kadar uzanan ışınsal çizgilenmeler verir. Elektron mikroskop ile gözlendiğinde, bu çizgilenmelerin taban plazma membranı katlanmaları ve bu katlanmalara paralel olarak dizilmiş çok sayıda uzun mitokondriden oluştuğu görülür; bu yapı iyon taşınmasını sağlayan hücrelerin tipik bir özelliğidir. Duktus interkalaris ve çizgili kanallara, lopçuk içi yerleşimleri nedeniyle intıalobüler kanallar adı da verilir. Her lobülün çizgili kanalları birleşir ve lopçukları ayıran bağ dokusu bölmeleri içindeki kanallara açılarak interlobüler kanallar ya da boşaltım kanalları adını alır. Boşaltım kanallarının epiteli başlangıçta çok katlı kübik epitel iken, daha uzaktaki kısımları çok katlı pirizmatik epitelle döşelidir. Her büyük tükürük bezinin ana kanalı, sonunda ağız boşluğuna açılır ve keratinleşmemiş çok katlı yassı epitelle örtülüdür.

Damarlar ve sinirler büyük tükürük bezlerinin içine hilumdan girer ve lopçuklar içine doğru giderek dallanır. Her lobülün salgılayıcı ve kanal yapılarının çevresinde zengin damar ve sinir pleksusları bulunur. Salgı yapan uç kısımları çevreleyen ve otonom sinir sistemi ile uyarılan kapillerler tükürük üretiminde çok önemlidir. Genellikle yiyeceklerin tat ve kokusuyla oluşan parasempatik uyarım, organik madde içeriği az, bol miktarda sulu bir salgılamaya neden olur. Sempatik uyarım ise organik gereçten zengin, az miktarda ağdalı bir tükürük salgılanmasını sağlar.

Klinik Bilgi

Bu son bahsedilen tükürük salgısı genellikle “ağız kuruluğu” hissedilmesine yol açar.

Parotis Bezi

Parotis bezi dallanmış, asiner bir bezdir. Salgı yapan kısımları tamamen seröz hücrelerden oluşmuştur. Salgı granülleri proteinlerden zengindir ve yüksek amilaz etkenliği sahiptir. Bu etkinlik besinlerle alınan karbonhidratların hidrolizinde büyük ölçüde sorumludur. Sindirim ağızda başlar ve midede kısa süre devam eder. Ardından mide sıvı besinleri asidik hale getirir ve böylece amilaz aktivitesini büyük ölçüde azaltır. Diğer büyük tükürük bezlerinde olduğu gibi bağ dokusu çok sayıda plazma hücresi ve lenfosit içerir. Plazma hücreleri IgA salgılar. IgA seröz asiner hücreler ile duktus interkalaris ve çizgili kanal hücreleri tarafından sentez edilen sekretuvar komponentle bir karma oluşturur. Tükürük içine salınan IgA’dan zengin bu salgı karışımı enzimatik sindirime dirençlidir ve ağız boşluğunda bulunan patojenlere karşı immünolojik bir savunma düzeneği oluşturur.

Çene altı (Submandibuler-Submaksiller) Bez

Çene altı bezi dallanmış tübüloasiner bir bezdir . Salgı yapan kısımları hem müköz hem de seröz hücreler içerir. Bu bezin ana bileşenini oluşturan seröz hücreler yuvarlak çekirdekleri ve bazofilik sitoplazmaları ile müköz hücrelerden kolaylıkla ayırt edilebilir. İnsanda çene altı bezinin salgı yapan uç bölümleri %90’ı seröz asiner yapıdadır; %10 oranında seröz yanmaylı müköz tübüller bulunur. Damarlı yatağa doğru aşırı yan ve bazal membran katlanmalarının bulunması iyon taşınması yapan yüzeyi 60 kat arttırır, böylece elektrolit ve su taşınması kolaylaşır. Bu katlanmalar nedeniyle hücre sınırları ayırt edilemez. Seröz hücreler, bezde ve salgıladığı tükürükte bulunan zayıf amilolitik işlevden sorumludur. Çene altı bezde yarımayları oluşturan hücreler lizozim enzimi salgılar. Bu enzimin asıl işlevi belli bazı bakterilerin duvarını hidrolize etmektir. Büyük tükürük bezlerinde asiner hücreler ve duktus interkalaris hücrelerinden ayrıca laktoferrin de salgılanır. Laktoferrin bakteri büyümesi için gerekli olan demiri bağlar.

Dil altı (Sublingual) Bezi

Dil altı bezi, çene altı bezi gibi, seröz ve’müköz hücrelerden oluşan dallanmış tübüloasiner bir bezdir. Bu bezde müköz hücreler daha fazladır, seröz hücreler sadece müköz tübüllerin yarımaylarında konumlanmıştır. Çene altı bezinde varolduğu şekilde yarımayları oluşturan hücreler lizozim salgılar.

PANKREAS

Pankreas, sindirim enzimleri ve hormonlar üreten karışık dış salgı ve iç salgı bezidir. Enzimler asinüsler halinde düzenlenmiş dış salgı kısmın hücreleri tarafından depolanır ve salınır. Hormonlar Langerhans adacıkları adıyla bilinen iç salgı epitelyal hücre gruplarınca sentezlenir. Pankreasın dış salgı kısmı bileşik asiner bir bezdir ve yapısı parotis bezine benzer. Histolojik kesitlerde bu iki dokunun ayırımı pankreasta çizgili kanalların olmaması ve Langerhans adacıklarının bulunmasına dayanarak yapılabilir. Başka bir karakteristik ayrıntı da pankreasta duktus interkalarisin başlangıç parçasının asinüslerin lümeni içine penetre olmasıdır. Duktus interkalarisin bu intra-asiner kısmını oluşturan hücrelere santroasiner hücreler denir. Sadece pankreas asinüslerinde bulunan bu hücrelerin çekirdekleri açık bir sitoplazmayla çevrilidir. Duktus interkalarisler, prizmatik epilelle örtülü daha geniş lopçuklar arası kanallara açılır. Pankreatik kanal sisteminde çizgili kanallar bulunmaz. Ekzokrin pankreatik asinüs, bir lümeni saran birkaç seröz hücreden oluşmuştur. Bu hücreler oldukça kutuplaşmıştır, nükleusları yuvarlaktır ve tipik protein salgılayan hücrelerdir. Her bir hücrede bulunan zimojen granüllerin sayısı sindirim fazına bağlı olarak farklılık gösterir, hayvanlarda açlık sırasında en fazla düzeye ulaşır.

Pankreas, ince bir bağ dokusu kapsülü ile örtülüdür. Kapsülden organın içine giren bağ dokusu bölmeleri pankreası lopçuklara ayırır. Asinüsler ince bir retiküler lif kılıfı ile desteklenen bazal laminayla çevrilidir. Pankreasta ayrıca salgılama işlemi için gerekli olan zengin bir kapiler ağı bulunur. İnsanda ekzokrin pankreas su ve iyonlara ek olarak bazı proteazlar (tripsinojen 1, 2 ve 3, kimotripsinojen, proelastaz 1 ve 2, proteaz E, kallikreinojen, prokarboksipeptidaz Al, A2, B1 ve B2), amilaz, lipazlar (trigliserid lipaz, kolipaz ve karboksil ester hidrolaz), fosfolipaz A2, ve nükleazlar (deoksiribonükleaz, ribonükleaz) salgılar. Bu enzimlerin çoğu asiner hücrelerin salgı grandileri içinde proenzim olarak depolanır; salgılandıktan sonra ince bağırsak lümeninde etkinleştirilir. Bu durum pankreasın korunmasında çok önemlidir.

Klinik Bilgi

Akut pankreatitte proenzimler harekete geçebilir ve pankreasının tümünü sindirirerek çok ciddi sorunlara yol açabilir.Pankreas salgısı başlıca iki hormon tarafından kontrol edilir. Bunlar duodenum mukozasındaki enteroendokrin hücreler tarafından üretilen ve önceleri pankreozimin olarak isimlendirilen kolesistokinin ve sekretindir. Vagus sinirinin uyarılması da (parasempatik uyarım) pankreatik sekresyonu sağlar. Sekretin, bikarbonattan zengin, enzim aktivitesi yönünden fakir, bol miktarda bir sıvı salgılanmasını sağlar. Küçük loblar arası kanal hücreleri tarafından salgılanan bu sıvı asidik chym c’i (kısmen sindirilmiş besin) nötralize eder; bu sayede pankreatik enzimler optimal nötral ph sınırları içinde fonksiyon görebilirler. Kolesistokinin daha az miktarda, ancak enzimden zengin bir sıvının salgılanmasını sağlar. Bu hormon esas olarak zimojen granüllerin hücreden atılmasında etkilidir. Bu iki hormonun birlikte etkimesi enzimden zengin pankreatik sıvının bol miktarda salgılanmasına olanak sağlar.

Klinik bilgi

Kwashiorkor gibi aşırı beslenme bozukluğunun olduğu durumlarda, pankreatik asiner hücreler ile diğer aktif protein salgılayan hücreler körelir ve kaba endoplazma retikulumlarının çoğu ortadan kalkar. Sindirim enzimlerinin yapımı da durur.

KARACİĞER

Karaciğer, vücudun deriden sonra en büyük organı ve en büyük bezidir. Ağırlığı yaklaşık 1,5 kg’dır. Diyafragmanın altında abdominal boşlukta yerleşmiştir. Karaciğer, sindirim kanalından emilen besinlerin işlendiği ve vücudun diğer kısımları tarafından kullanılmak üzere depolandığı bir organdır. Bu yüzden sindirim sistemi ile kan arasında bir geçiş bölgesi oluşturur. Organa kanın %70-80’i portal ven sayesinde gelir; geri kalan az bir bölümü hepatik arterle sağlanır. İnce bağırsaklardan emilen maddelerin çoğunluğu portal ven aracılığıyla karaciğere gelir, yanlızca kompleks lipitler (şilomikronlar) lenf damarlar yoluyla aktarılır. Karaciğerin dolaşımdaki durumu, metabolitlerin bir araya getirilmesi, dönüştürülmesi, biriktirilmesi ve toksik maddelerin etkisizleştirilmesi ve elenmesi için çok uygundur. Bu elenme karaciğerin lipit sindirimi için önemli bir dış salgılaması olan safrada gerçekleşir. Karaciğerin ayrıca albümin ve diğer taşıyıcı proteinler gibi plazma proteinlerinin üretilmesi gibi çok önemli bir işlevi de vardır.

Stroma

Karaciğer, hilumda kalınlaşmış şekilde bulunan ince bağ dokusu kapsülüyle (Glisson kapsülü) kaplıdır. Hilumda, organa portal ven ve hepatik arter girer, sağ ve sol hepatik kanallar ve lenfatikler çıkar. Bu damarlar ve kanallar, klasik karaciğer lopçukları arasında sonlandıkları (ya da köken aldıkları) portal alanlara dek bağ dokusu ile çevrilmiştir. Bu noktadan itibaren karaciğer lopçuklarındaki hepatositlere ve sinüzoidal endotel hücrelerine destek sağlayan ince bir retikiiler lif ağı oluşur.

boc59faltc4b1m-1

Karaciğer Lobülü

Karaciğerin temel yapı elemanı karaciğer hücresi ya da hepatosittir (Yun. hepcır, karaciğer + kytos, hücre). Bu epitelyal hücreler birbirleriyle bağlantılı plaklar halinde gruplaşmışlardır. Işık mikroskobu kesitlerinde, karaciğer lobülü olarak isimlendirilen yapısal birimler görülebilir Karaciğer lobülü 0,7 x 2 mm boyutlarında poligonal bir doku kitlesidir. Bazı hayvanlarda (örn. domuz), lopçuklar birbirlerinden bir bağ dokusu tabakası ile ayrılır. İnsanda bu söz konusu değildir; lopçuklar çoğu bölümlerinde birbirleriyle yakın temasta oldukları için kesin sınırlarını belirlemek oldukça güçtür. Bazı kenar bölümlerde, lopçuklar safra kanalları, lenfatikler, sinirler ve kan damarları içeren bağ dokusuyla sınırlanmıştır. Portal alanlar adı verilen bu bölgeler, lopçukların köşelerinde bulunur. İnsan karaciğer lobülünde 3-6 portal alan bulunur ve her bir portal alanda bir venül (portal venin bir dalı); bir arteriyol (hepatik arterin bir dalı); bir kanal (safra kanalı sisteminin bir parçası) ve lenfatik damarlar bulunur. Venül superior ve inferior mezenterik venler ile dalak veninden gelen kanı içerir. Arteriyoldeki kan abdominal aortun çölyak dalından gelir. Kübik epitelle örtülü olan kanal parenkimal hücrelerden (hepatositler) gelen safrayı taşır ve sonunda hepatik kanal içine boşaltır. Lenf, bir ya da daha fazla lenfatikle taşınır ve sonuçta kan dolaşımına geçer. Bu yapıların hepsi bir bağ dokusu kılıfı içinde bulunur. Karaciğer lobülü içindeki lıepatositler ışınsal olarak dizilmiş ve bir duvarın tuğlalarına benzer biçimde düzenlenmiştir. Bu hücre plakları lobülıin perilerinden merkezine doğru yönlenmişlerdir. Labirent şeklinde ve sünger benzeri bir yapı oluşturacak biçimde serbestçe anastomozlasırlar. Bu plaklar arasındaki boşlukta karaciğer sinüzoidleri adı verilen kapilerler bulunur. Sinüzoidal kapilerler sadece kesintili bir pencereli endotel tabakasından oluşan düzensiz olarak genişlemiş damarlardır. Pencereler yaklaşık 100 nm çapındadır ve kümeler halinde gruplaşmıştır.

Endotel hücreleri altlarında bulunan lıepatositlerden kesintili bir bazal lamina (canlı türüne bağlı değişiklik gösterir) ve D isse aralığı adı verilen endotel altı bir boşlukla ayrılmıştır. Bu aralıkta lıepatositlerin mikrovilusları bulunur. Sonuç olarak kan sıvısı endotel duvarından kolayca geçer ve hepatosit yüzeyi ile temas eder. Böylece sinüzoid lümeniyle karaciğer hücreleri arasında makromolekül alışverişi kolaylıkla sağlanır. Bu geçiş sadece çok sayıda büyük molekülün (örn. lipoproteinler, albumin, fibrinojen) hepatositler tarafından kana verilmesi nedeniyle değil, aynı zamanda bu makromolekiillerin çoğunun hepatositlerce alınıp çözülmesi nedeniyle de fizyolojik bir önem taşır. Sinüzoid ince bir retiküler lif kılıfıyla sarılıp desteklenmiştir. Bu hücreler endotel hücrelerinin lümene bakan yüzeyinde bulur. Başlıca fonksiyonları yaşlı eritrositleri metabolize etmek, hemoglobini sindirmek, immünolojik olaylarla ilgili proteinleri salgılamak ve kalın bağırsaktan portal kana geçen bakterileri ortadan kaldırmaktır. Karaciğer hücre topluluğunun %15’ini Kupfer hücreleri oluşturur. Bu hücrelerin çoğu fagositozda çok aktif oldukları periportal lopçuk bölümlerinde yerleşmiştir. Disse aralığında (perisinüzoidal aralık) İto hücreleri adıyla bilinen yağ depolayıcı hücreler vardır. Bu hücrelerin içerisinde A vitamini yönünden zengin lipit çökeltileri bulunmaktadır. Sağlıklı karaciğerde bu hücreler, retinoidlerin alınması, depolanması ve salınması, bazı ekstraselüler matriks proteinlerinin ve pıoteoglikanların sentezi ve salgılanması, büyüme faktörlerinin ve sitokinlerin salgılanması ve çeşitli düzenleyici maddelere (örn. prostoglandinler, tromboksan A2) yanıt olarak sinüzoid lümen çapının düzenlenmesi gibi bazı işlevler görür.

Klinik Bilgi

Kronik karaciğer hastalığında İto hücreleri çoğalırlar, yağ damlacığı içererek ya da içermeden miyofibroblast özellikleri kazanırlar. Bu koşullarda İto hücreleri hasarlı hepatositlerin yakınına yerleşirler ve alkolik karaciğer hastalığında da olduğu gibi fibrozisin gelişmesinde önemli rol oynarlar.

Kan Dolaşımı

Karaciğer, kana alışılmış durum dışında 2 kaynaktan ulaşır; kanın %80’i abdominal organlardan gelen oksijenden fakir, besinden zengin kanı taşıyan portal venden, %20’si ise oksijenden zengin kanı sağlayan hepatik arterden gelir.

Portal Ven Sistemi

Portal ven defalarca dallanarak portal alanlara küçük portal venüller gönderir. Portal venüller dallanarak, lobülün çevresini dolaşarak seyreden dağıtıcı verileri oluşturur. Dağıtıcı venlerden çıkan küçük giriş (inlet) venülleri, sinüzoidlere açılır. Sinüzoidler ışınsal olarak seyreder ve birleşerek lobülün merkezinde santral ya da santrolobüler veni oluştururlar. Bu damar sadece çok az miktarda koiajen lifle desteklenmiş endotel hücrelerinden oluşan ince duvarlara sahiptir. Santral ven lopçuk boyunca ilerledikçe daha fazla sinüzoid alır ve çapı giderek artar. Sonunda lobülü terk eder ve daha büyük olan lopçuk altı venle birleşir. Lopçuk altı venler giderek birbirlerine yaklaşarak kaynaşırlar ve sonunda iki ya da daha fazla sayıdaki büyük hepatik venler oluşur. Bu venler de vena kava inferiora açılır. Portal sistem pankreas ve dalaktan gelen kan ile bağırsaklardan emilen besinleri içeren kanı taşır. Besinler karaciğerde biriktirilir ve dönüştürülür. Ayrıca karaciğerde toksik maddeler de etkisizleştirilir ve elenir.

Karaciğer Hücresi (Hepatosit)

Karaciğer hücreleri polihedral, 6 ya da daha fazla yüzeyli ve 20-30 jım çapındadır. Hematoksilen eozinle (H.E.) boyanmış kesitlerde, çok sayıda mitokondri ve bir miktar düz endoplazma retikulumunun bulunması nedeniyle hepatositin sitoplazması eozinofiliktir. Portal triadlardan farklı uzaklıklarda bulunan hepatositler, yapısal, histokimyasal ve biyokimyasal farklılıklar gösterirler. Her bir hepatositin yüzeyi, diğer hepatositlerin yüzeyi ve Disse aralığı boyunca sinüzoidleıin duvarıyla temas halindedir. İki hepatositin bitişik olduğu her yerde, hücrelerin arasında safra kanalikülü olarak bilinen tübüler bir aralık bulunur.

Safra kanal sisteminin ilk kısımları olan kanaliküller, 1-2 nm çapında tübüler boşluklardır. Bu alanlar sadece 2 karaciğer hücresinin plazma zarlarıyla sınırlıdır ve içinde az sayıda mikrovilus bulunur. Bu kanaliküllerin çevresindeki hücre zarları sıkı bağlantılarla sıkıca birleşmişlerdir. Hepatositler arasında aralık bağlantılarına sık rastlanır. Bunlar hücrelerin fizyolojik işlevlerinin ayarlanmasında önemi olan hücrelerarası iletişim bölgeleridir. Safra kanaliktilleri karaciğer lobülünün plakları boyunca anastamoz yapan karmaşık bir ağ oluştururlar ve portal alanlarda sonlanırlar. Bu nedenle safra kanın ters yönünde, yani lobülün merkezinden çevresine doğru ilerler. Çevrede safra, kübik hücrelerden meydana gelmiş safra kanalcıkları ya da Hering kanallarına girer. Kanalcıklar kısa bir mesafe kat ettikten sonra lopçuk sınırındaki hepatositleri geçerek portal alanlardaki safra kanallarında sonlanır. Safra kanalları kübik ya da prizmatik bir epilelle örtülüdür ve belirgin bir bağ dokusu kılıfına sahiptir. Bu kanallar giderek genişleyip birleşerek sağ ve sol hepatik kanalları oluştururlar ve sonunda karaciğeri terk ederler. Hepatositin Disse aralığına bakan yüzeyinde bu aralığa doğru uzanan çok sayıda mikrovilus bulunur, ancak bu hücreler ile sinüzoid duvarının hücreleri arasında her zaman bir boşluk vardır. Hepatosit, bir ya da iki tipik çekirdekçik içeren bir ya da iki yuvarlak çekirdeğe sahiptir. Çekirdeklerin bazıları poliploiddir: yani haploid kromozom sayısının çift katlarında kromozom içerirler. Poliploid çekirdeklerin boyutları ploidileriyle orantılı biçimde daha büyüktür. Hepatosit bol miktarda endoplazma retikulumuna (hem kaba hem de düz) sahiptir. Hepatositte kaba endoplazma retikulumu sitoplazma içine saçılmış kümeler oluşturur, bunlar bazofîlik cisimler olarak isimlendirilir. Bu yapılardaki poliribozomlarda birkaç tip protein (örn. kan albumini, fibrinojen) sentezi yapılır. Sitoplazma içinde yaygın olarak dağılmış düz endoplazma retikulumunda çeşitli bir takım önemli işlevler gerçekleştirilir. Bu organel, çeşitli maddelerin vücuttan atılmadan önce etkisizleştirilmesi ya da zehirlenmeyi önlemek için gerekli oksidasyon, metilasyon ve konjugasyon işlemlerinden sorumludur. Düz endoplazma retikulumu, karaciğer hücresi tarafından alınan moleküllere hemen reaksiyon oluşturan kararsız bir sistemdir.

Klinik Bilgi

Düz endoplazma retikulumunda gerçekleşen önemli olaylardan biri, hidrofobik (suda çözünmeyen) toksik bilirubinin glukuronil transferaz tarafından birleştirilmesi sonucunda suda eriyen ve toksik olmayan bilirubin glukuronid oluşmasıdır. Bu bileşik karaciğer hücreleri tarafından safra içine atılır. Bilirubin ya da bilirubin glukuronid ahlamadığında sarılıkla karakterize çeşitli hastalıklar meydana gelebilir. Yeni doğanlarda sarılığın en sık nedenlerinden biri de, karaciğer hücrelerinde düz endoplazma retikulumunun az gelişmiş olmasıdır (neonatal hiperbilirubinemi). Bu vakaların tedavisinde floresan tüplerden çıkan mavi ışık uygulaması yapılır. Bu işlem birleştirilmiş bilirubini böbrekle atılabilen suda çözünebilir bir fotoizomere dönüştürür. Hepalosit sıklıkla glikojen içerir. Bu polisakkarit elektron mikroskobunda, genellikle sitozolde düz endoplazma retikulumu yakınında toplanmış, kaba, elektron-yoğun grandiler halinde görülür. Karaciğerde bulunan glikojenin miktarı günlük (diurnal) bir ritme uyar; aynı zamanda kişinin beslenme durumuna da bağlıdır. Karaciğer glikojeni glukoz için bir depodur ve kandaki glikoz düzeyi normalin altına düşerse mobilize olur. Bu şekilde hepatositler, vücut tarafından kullanılan enerjinin ana kaynaklarından biri olan kan glikozunu sabit bir düzeyde tutar.

Klinik Bilgi

İnsanda az rastlanan çok çeşitli kalıtsal peroksizom fonksiyon bozuklukları görülür; bunların çoğunda peroksizom içindeki enzimlerin mutasyonu söz konusudur. Örneğin, X ’e bağlı adrenolo- kodistrofide (X-ALD) yağ asitleri düzgün metabolize edilemez ve sonuçta nöronların miyelin kılıflarında yıkım görülür. 1992 yılında Lorenzo’nun Yağı filminde etkin bir tedavi bulmaya çalışma konusu işlenmiştir. Hepatosit muhtemelen vücudun çok yönlü özelliği en fazla olan hücresidir. Bu hücreler hem iç hem de dış salgılama işlevlidir; bazı maddelerin sentezini yapar ve biriktirir, bazılarını detoksifiye eder, bazılarını da taşır. Hepatosit, kendisi için gerekli proteinlere ek olarak, salgılamak üzere çeşitli plazma proteinlerini de (albumin, protrombin, (ibrinojen ve lipoproteinler) sentezler. Bu proteinlerin sentezi kaba endoplazma retikulumuna bağlı poliribozomlarda gerçekleşir.

Safra salgılanması, hepatositlerin kandaki maddeleri alıp, dönüştürerek safra kanalikülleri içine salgılamaları nedeniyle bir anlamda ekzokrin bir fonksiyondur. Safra, su ve elektrolitlere ek olarak birkaç ana bileşene daha sahiptir; bunlar safra asitleri, fosfolipitler, kolesterol ve bilirubindir. Safra asitleri sindirim sisteminde lipitlerin emülsiyon haline getirilmesinde önemli bir işlev görerek bunların lipaz ile sindirilmesini ve ardından emilmesini kolaylaştırır.

Klinik Bilgi

Safra asitleri oranının anormal olması safra taşlarının oluşmasına (kolelityazis) neden olabilir. Safra taşları safra akımını engelleyebilir ve safra kanalikülleri çevresindeki sıkı bağlantıların parçalanmasıyla sarılığa (kanda safra pigmentleri bulunması) yol açabilir. Büyük bir bölümü hemoglobinin parçalanması sonucu meydana gelen bilirubin, mononiikleer fagosit sistemde (bu sistem karaciğer sinüzoidlerinin Kupffer hücrelerini de İçerir) oluşur ve hepatositlere taşınır. Hepatositin düz endoplazma retikulumunda, hidrofobik bilirubin, glukuronik asitle konjuge edilir ve suda çözünebilen bilirubin glukuronid oluşur. Daha ileri aşamada, bilirubin glukuronid safra kanalikiilleri içine salgılanır. Lipitler ve karbonhidratlar, karaciğerde trigliserid ve glikojen şeklinde depolanır. Bu metabolit depolama kapasitesi, vücudun öğünler arasındaki enerji gereksinimini karşıladığı için önemlidir. Karaciğer, vitaminler (özellikle A vitamini) için de en büyük depolanma yeridir. A vitamini kaynağı alınan besinlerdir ve besinlerle alınan diğer lipitlerle birlikte şilomikronlar halinde karaciğere ulaşır. Karaciğerde A vitamini İto hücrelerinde depolanır.
Hepatosit ayrıca lipitlerin ve aminoasitlerin glukoneogenez(Yun. glykys, tatlı, + neos, yeni + genesis, üretim) adı verilen karmaşık bir enzimatik olayla glukoza dönüştürülmesinden de sorumludur. Ayrıca ürenin meydana gelmesiyle sonuçlanan aminoasit deaminasyonunun da gerçekleştiği başlıca yerdir. Üre kan yoluyla böbreklere taşınır ve bu organ yoluyla vücuttan atılır. Çeşitli ilaçlar ve maddeler oksidasyon, metilasyon ve birleşmeyle etkisiz kılınabilir. Bu olaylara katılan enzimler başlıca düz endoplazma retikulumunda bulunur. Glukuronik asidi bilirubine birleştirilen bir enzim olan glukuronil transferaz, steroidler, barbitüratlar, antihistaminikler ve antikonvıilzanlar gibi başka bileşiklerin de beraberliğini sağlar. Belli koşullarda, karaciğerde etkisizleşen ilaçlar hepatositte bulunan düz endoplazma retikulumunda artışa yol açarak organın zehirden arındırma sığasını artırır.

Klinik Bilgi

Laboratuvar hayvanlarına barbitüratların verilmesi sonucunda hepatositlerde düz endoplazma retikulumu hızla gelişir. Barbitüratlar ayrıca glukuronil transferaz sentezini de artırır. Bu bulgu sayesinde glukuronil transferaz eksikliğinin sağ altımında barbitüratlar kullanılmaya başlanmıştır.

Karaciğer Yenilenmesi (Rejenerasyonu)

Hücreleri yavaş yenilenmesine karşın, karaciğerin olağanüstü bir yenilenme yeteneği vardır. Karaciğer dokusunun cerrahi yolla çıkarılması ya da toksik maddelerin etkisiyle kaybı, karaciğer hücrelerinin bölünmesini başlatan ve dokunun esas kitlesi oluşuncaya kadar devam eden bir düzeneği tetikler. İnsanda bu yetenek oldukça sınırlı olmasına karşın yine de önemlidir, çünkü karaciğerin bir bölümü cerrahi karaciğer aktarımında (transplantasyonunda) kullanılabilir.

KLİNİK BİLGİ

Yenilenen karaciğer dokusu, genellikle iyi düzenlenmiş bir görünümde tipik lobüler düzenlenme gösterir ve hasar gören dokunun işlevlerini yeniden sağlar. Eğer hepatositlere gelen bozukluk uzun bir süre boyunca tekrarlanır ya da sürekli olursa, karaciğer hücre çoğalmasının ardından belirgin bir bağ dokusu artışı gelişir. Normal karaciğer dokusunun yerine çoğu çıplak gözle görülebilen çeşitli boyutlarda nodüller gelişir. Bu nodüllerin ortasında bozuk bir düzenlenme gösteren karaciğer hücreleri ve bunun etrafında kolajen liflerden çok zengin fazla miktarda bağ dokusu bulunur. Siroz olarak isimlendirilen bu hastalık ilerleyici ve geri dönüşümsüz bir süreç gösterir ve karaciğer yetmezliğine yol açarak genellikle ölümle sonuçlanır. Bu tip fibrozis yaygındır ve tüm karaciğeri tutar. Siroz karaciğerin yapısal düzenini bozan bazı hastalıkların sonucunda gelişir. Siroz etanol, ilaçlar ve başka kimyasal maddeler gibi çeşitli ajanların, hepatit virüslerinin (başlıca B, C ya da D tipleri) ve otoimmün karaciğer hastalığının karaciğer hücrelerinde oluşturduğu kalıcı ve ilerleyici hasarın bir sonucudur. Dünyanın bazı bölgelerinde bağırsaklarda bulunan Schistosoma paraziti sirozun sık görülen bir etkenidir. Parazitin yumurtaları venöz kan yoluyla taşınır ve karaciğer sinüzoidlerinde tutularak hepatositlere hasar verir. Siroz olgularının çoğunda alkole bağlı karaciğer hasarı sorumludur, çünkü etanol başlıca karaciğerde metabolize edilir. Alkol sebebiyle oluşan karaciğer hasarının patogenezinde ileri sürülen mekanizmalar arasında oksijen radikali oluşması (muhtemelen lipit peroksidasyonuna bağlı) ve asetaldehit ile proinflamatuvar ve profibrinojenik sitokinlerin üretilmesi yer alır. Etanol ayrıca bilinmeyen bir düzenekle karaciğer yenilenmesini etkileyerek siroz gelişmesini kolaylaştırır.

SAFRA YOLLARI

Hepatosit tarafından üretilen safra, safra kanalikülleri, safra kanalcıkları ve safra kanalları yoluyla akar. Bu yapılar giderek birleşmek suretiyle bir ağ oluşturur ve bir araya gelerek’ hepatik kanalı meydana getirir. Hepatik kanal safra kesesinden çıkan sistik kanalla birleştikten sonra ana safra kanalı (koledok kanalı) olarak duodenuma devam eder. Hepatik, sistik ve ana safra kanalları, tek kattı prizıuatik epitelii bir müköz membranla örtülüdür. Lamina propria incedir ve çok ince bir düz kas tabakasıyla çevrilidir. Bu kas tabakası duodenum yakınında kalınlaşır ve sonunda, intramural kısımda safra akımını düzenleyen bir kas halkası (sfinkter) oluşturur (Oddi sfinkteri).

SAFRA KESESİ

Safra kesesi karaciğerin alt yüzüne bağlanmış, armut biçiminde içi boş bir organdır. 30-50 ml safra depolayabilir. Safra kesesinin duvarı şu tabakalardan oluşur: tek katlı prizmatik epitel ve lamina propriadan oluşan mukoza, düz kas tabakası, perimüsküler bağ dokusu tabakası ve seröz membran. Mukoza özellikle boş kesede belirgin olan çok sayıda kıvrımlar içerir. Epitel hücreleri mitokondriden zengindir. Bu hücrelerin tümü az miktarda mukus salgılama yeteneğine sahiptir. Kese kanalı yakınında bulunan tübüloasiner bezler safrada bulunan mukusun büyük bölümünün üretiminden sorumludur. Safra kesesinin başlıca işlevi safra depolamak, suyun emilimi İle safrayı yoğunlaştırmak ve gerekli olduğunda sindirim kanalı içine akıtmaktır. Bu olay safra kesesi epitelindeki aktif bir sodyum taşıma mekanizması ile olur. Su emilimi sodyum pompasının ozmotik bir sonucu olarak gerçekleşir. Safra kesesinin düz kaslarının kasılması kolesistokinin ile uyarılır. Bu hormon ince bağırsak epitelinde bulunan enteroendokrin hücreler (I hücreleri) tarafından üretilir. Kolesistokinin salgılanması ise ince bağırsakta besinsel yağların bulunması ile uyarılır.

Sindirim Bezlerinin Tümörleri

Klinik Bilgi

Karaciğerin kötü huylu tümörlerinin çoğu hepatik parankima ya da safra kanalının epitel hücrelerinden köken alır. Hepatoselüler karsinomların patogenezi tam olarak anlaşılamamış olsa da kronik viral hepatit (B ya da C) ve siroz gibi çeşitli edinsel hastalıklarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Ekzokrin pankreasın çoğu tümörü kanal epitel hücrelerinden köken alır; pankreas tümörlerinde ölüm oranı yüksektir.