Mineral Hastalıkları


(Bahtın Atakan Soysal) #1

kemik-hastaliklari

Normal kalsiyum homeostazı yaşam için en az üç nedenle kritik önem taşımaktadır. İlk olarak, serum kalsiyum konsantrasyonu kas ve sinir dokusunun membran geçirgenliğini kontrol etmektedir. Yüksek serum kalsiyumu, kas ve sinir hücrelerinin uyarılmasında dirence neden olarak, koma ve kas zayıflığına neden olmaktadır. Tersi olarak serum kalsiyumunda azalma nöromusküler uyarımda artma ile birlikte klinikte konvulsiyon, spontan kas krampları ve karpopedal spazm veya tetani olarak adlandırılan kasılmalara yol açar. İkinci olarak, karaya alt yaşantıda iskelet sisteminin varlığı önemlidir ve kalsiyum iskeletin ana yapısını oluşturur. Özellikle, iskeletin mineral yapısını hidroksiapatit kalsiyum tuzları oluşturmaktadır ve bu içerikte azalma olursa kendiliğinden kırıklar görülebilir. Üçüncü olarak, hücre içi kalsiyum hücre içinde sinyal rolü oynadığından hücre içi kalsiyumun kontrolü hücrelerin yaşamı için temeldir. Bu mekanizma, bazı kalsiyum homeostaz bozuklukları sonrası oluşan hastalıkların tedavisinde klinik kullanımı olan, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu düzenleyen ve kalsiyum kanal aktivitesi sağlayan ilaçlarda avantaj olarak kullanılmaktadır.

Normal serum kalsiyum konsantrasyonu yaklaşık 9,5 mg/dl’ dir .Bu miktarın, yaklaşık 4,5 mg/dl’si başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine bağlı ve yaklaşık 0,5 mg/dl’si kalsiyum sülfat, fosfat ve sitrat gibi çözülmeyen komplekslerle dolaşımdadır. Kalan yaklaşık 4,5 mg/dı serbest ya da bağlı olmadan yada iyonize kalsiyum olarak dolaşırnda bulunmaktadır. Bu serbest iyonize kalsiyum klinik ve fizyolojik açıdan önem taşımaktadır. Bu kalsiyum, hücre membranıarında elektrik potansiyellerini düzenlemek veya uyarabiIrnek için glomerüllerde filtre edilerek sağlanır ve iskeletteki hidroksiapatit kristal yapıya girip çıkabilirler. Böylece oyunun adı ve amaç, normal serum iyonize kalsiyumunu korumak olmasına rağmen, çoğu klinik laboratuarlarda geleneksel olarak halen total serum kalsiyumu ölçülmektedir. Klinik açıdan, bazen iyonize kalsiyum değişmeden total serum kalsiyum değeri değişebilmektedir. Örnek olarak serum albümin düzeyi eğer hepatik siroz veya nefrotik sendroma bağlı düşerse, buna bağlı olarak total serum kalsiyumunda da düşme gerçekleşmektedir, fakat iyonize kalsiyum konsantrasyonu normal olarak kalmaktadır.

Bu durumda iyonize serum kalsiyumunu doğrudan ölçmek önemlidir. Yaşamda kalsiyum homeostazının öneminden dolayı, düzenleyici birçok karmaşık yapının sistemin bütünlüğünü korumaya çalışması hiç de şaşırtıcı değildir. Bunun sonucu olarak klinisyenler hiperkalsemi yada hipokalsemili hastalarla veya iskelet minerilizasyon bozukluğuyla karşılaştığında birçok güvenlik kontrol noktalarında bozukluklar oluşmuştur.

Homeostatik kontrol mekanizması açısından kalsiyum iyonları üç önemli kompartmana etki ederler. Burada hücre içi kalsiyumun hücre içi sinyal iletiminde önemli olduğunu unutmamak gerekir. Ayrıca, bütün sistemik kalsiyum homeostazı nicel olarak genelde önemli değildir, çünkü hücre içi kalsiyum konsantrasyonları (nanomolar) hücre dışı kalsiyum konsantrasyonuna oranla (milimolar) küçüktür. Sonuçta, bağırsak, iskelet ve böbrek gibi üç temel yapı serum kalsiyum konsantrasyonunun devamlılığını sağlamaktadır.

Kalsiyum-Emilimi-11

Erişkin bir insan normal diyetle günde yaklaşık olarak 1000 mg kalsiyum alır. Bu miktarın yaklaşık 300 mg’ı absorbe edilir (tek yönlü emilim yaklaşık %30) ve bu emilim duodenum ve proksimal jejenumdan olmaktadır. İlginç olarak, yaklaşık 150 mg/gün kalsiyum karaciğer (safra ile), pankreas (pankreatik salgıyla), ve intestinal glandlardan salgılanmaktadır, fraksiyonel emilim olarak adlandırılan bu durum, yaklaşık olarak kalsiyum gerialımın %15’ idir. Miktar olarak önemli olmasına rağmen gastrointestinal (GİS) yolla salgılanan günlük 150 mg kalsiyumun düzenlenme mekanizması halen tam olarak anlaşılamamıştır. Kalsiyum iyonlarının etkili emilimi ince bağırsaktaki enterositler de vitamin D nin aktif formu 1,25dehidroksivitamin D ile olmaktadır. 1,25OHhD de artma kalsiyum emilimini arttırmakta, azalması emilimini azaltmaktadır. Böylece kalsiyum emilimi kısa bir sürede diyetle kalsiyum alımının artması yanında plazma 1,25OHhD konsantrasyonunda artmayla yad a her ikisinin etkisiyle artmaktadır. Serum kalsiyumunda patolojik artış (hiperkalsemi) dolaşımdaki 1,25OHhD konsantrasyonunda artmayla (sarkoidoz) yada aşırı kalsiyum alımıyla (süt alkali send.) görülür.

Tersi olarak hipokalsemi 1,25OHhD’ nin azalması sonucu (kronik böbrek yetmezliği ve hipoparatiroidide) oluşabilir. Sonuçta GİS yolunun etkisi şu şekilde özetlenebilir: eğer günlük 1000 mg kalsiyum tüketimin ve 150 mg/gün emilim ise, bay ya da bayan feçesinde günde 850 mg kalsiyum atılacaktır. Normal iyonize serum kalsiyum konsantrasyonu, daha öncede bahsedildiği gibi yaklaşık 4,5 mg/dı dir. Normal glomerüler filtrasyon oranı 120 mL/dakikadır. Bu iki sayının çarpımı yaklaşık 10 000 mg/gün kalsiyum yükünün filtrasyonunun yapıldığını göstermektedir. Bu durum serum kalsiyum homeostazının düzenlenmesinde böbrekleri oldukça önemli yapmaktadır. Böbreklerde kalsiyum tutulumunda bir rahatsızlık (örn., tiazid diüretik kullanımı, hipoparatiroidi), serum kalsiyum homeostazında önemli anormalliklere yol açacağı aşikardır.

Glomerüllerde her gün filtre edilen 10,000 miligramın, yaklaşık 9000 mg’ i (%90) tübüllerin proksimal kıvrımında, pars rectada, Henle kulpunun çıkan kalın kolunda geri emilmektedir. Bu % 90’lık emilim sodyum ve klor iyonlarının geri emilimiyle ilişkilidir ve paratiroit hormon (PTH) düzenlemesine bağımlı değildir. Bunun tersi olarak distal tubüle ulaşan geri kalan % 10 ya da 1000 mg renal kalsiyumun geri emilimi PTH uyarısıyla olmaktadır. PTH konsantrasyonunun artması, idrarda kalsiyum atılımını engelleyen en etkili mekanizmadır. Bu mekanizma normal kalsiyum seviyesinin azaldığı durumlarda (örn; düşük kalsiyumlu diyet, vitamin D eksikliği, intestinal malabzorpsiyon) ve hiperkalsemi (primer hiperparotiroidizm) gibi patolojik durumlarda oldukça etkin bir yapı sergiler. Yaklaşık 150 mg kalsiyum sağlıklı kişilerde günlük olarak böbreklerden atılır. Eğer böbrek 10,000 mcg kalsiyumu her gün filtre ediyorsa ve son idrarda 150 mg atılıyorsa proksimal ve distal böbrek alanlarında 9850 mg geri emilmektedir. Böylece filtre edilen kalsiyumun %98 i nefronlardan geri emilmektedir. Sonuç olarak normal fraksiyonel kalsiyum atılımı yaklaşık % 0.5 dir. Tüm organizma değerlendirildiğinde, sağlıklı bir insanın dışarıdaki dünyayla sıfır kalsiyum dengesi vardır.

İskelet Biyolojisi ve Kalsiyum Homeostazisi

destekvehareket24

İskelet yapı erişkin erkekte yaklaşık 1,2 kg, kadında 1,0 kg kalsiyum içermektedir. Daha öncede belirtildiği gibi, bu kalsiyumun büyük kısmı hidrosiapatit kristali, kalsiyum fosfat tuzudur. Böylece kalsiyum iskeletin yapısal bütünlüğüne önemli katkı sağlamaktadır. Ayrıca iskelet nicel anlamda hücre dışı sıvıya uygun zamanlarda kalsiyum ekleyerek ve oradan kalsiyum alarak geniş rezervler sunabilmektedir. Erişkin iskeleti belli başlı iki tip kemik yapıdan oluşur, (1) kortikal (yada lameller) ve (2) trabeküler (kansellöz) kemik. Kortikal kemik kafatası ve uzun kemiklerin gövdesinde ve trabeküler kemikse distal radius, vertebra cismi ve kalça trokanteri gibi diğer alanlarda baskındır. Kemik inert bir doku değildir, aksine kemik devamlı yapım ve yıkımı olan canlı bir dokudur. Erişkin iskeleti her 3-10 yıl arasında yeniden şekillenmektedir (remodeling). Bu remodeling olayı, kırıkların tedavisi sonrasında oluşabilen kabul edilebilir sınırlardaki hatalı kaynamaların zamanla kemikteki remodelingle normal kemik şeklinin alacağının bilinciyle, en iyi, ortopedik cerrahlar tarafından değerlendirilir.

Kemik yapım ve yıkımını düzenleyen hücreler eski kemikleri ortamdan uzaklaştıran ve yeni kemiği oluşturanlar olarak ayrılmaktadır. Eski kemiği uzaklaştıran (veya rezorbe eden) hücreler osteoklastlardır. Bu hücreler geniş, metabolik olarak aktif, dolaşımdaki makrofajların birleşmesinden köken alan çok nükleuslu hücrelerdir. Kemiğin üzerine yerleşirler kemik yüzeyinde, içine protonları (asid), proteazları (kollejenaz gibi), ve proteoglikan sindirim enzimlerini (hyalurinidaz gibi) salgılayacağı mühürlü ve sınırlı bir alanı (sealing zonu) oluştururlar. Asit, hidroksiapatit kristallerini çözerek kalsiyum salınımına neden olur. Enzimler ise kemik proteinleri ve kemiğin mineral olmayan osteid komponentini oluşturan proteoglikanlarını (örn: kollajen, osteokalsin, osteopontin) sindirir. Osteoklastlar adeta trabeküler kemik plakları yüzeyi boyunca ilerleyerek salgıladıkları enzimlerle trabeküler kemikte Howship lakünaları olarak adlandırılan tünelleri açarlar. Salınan kalsiyum hücre dışı (ESS) kalsiyum havuzuna katılır. Kollajen fragmanları ve hidroksiprolini çapraz bağlayan deoksipridinolin gibi proteolitik ürünler, klinik olarak kemik rezorbsiyon göstergeleri olarak kullanılabilir. Kemik turnover denkleminin diğer tarafında yeni kemik formasyonu vardır. Bu görev osteoblastlarca yerine getirilir. Osteoblastlar kemik iliği stromal hücreleri veya kemik yüzeyi lining hücrelerinden köken alırlar. Osteoblastlar osteoid olarak adlandırılan kemiğin nonmineral fazının bileşenlerini sentez eder ve salgılarlar. Bu bileşenler büyük oranda proteindir ve proteoglikanlar yanında kollajen, osteopontin, osteonektin, osteokalsin ve TGF-a ve insülin benzeri büyüme faktör-I 'i kapsayan growth faktörlerin çoğunu kapsarlar.

Bu kompleks, mineral kristal hidroksiapatitin, üzerine yerleşeceği yapı iskeletini oluşturmaya yardımcı olur. Kemik turnover işlemi veya kemik remodeling süresince osteoklastlar sürekli olarak eski kemiği uzaklaştınrlar ve osteoblastlar sürekli olarak sonuçta osteoklastların uzaklaştırdığı eski kemikle yeni kemiği değiştirerek, minerilazasyonun oluşumuyla yeni osteoidi üretirler. Bu işlem eski kemiği yenisiyle (mekanik olarak güçlü kemik) değişim işlemi olarak görülür (mikrofraktürü ve mekanik gücünde azalma olan defektif veya hasarlı kemiğin çıkarılması). Bunların sonucu olarak günümüzde osteoporoz için temel tedavi, dramatik olarak kemik turoverını azaltan ve sadece kemik kitlesi değil aynı zamanda kemiğin mekanik özelliklerini arttırdığı henüz belli olmayan östrojen, östrojen benzeri ilaçlar ve bifosfonatlar gibi antirezorbtif olarak adlandırılan ilaçların kullanımıdır.

Bununla birlikte, sistemik kalsiyum homeostazisi bakımından bu işlem önemlidir. Osteoklastlar normal serum kalsiyum konsantrasyonunu sağlamak için kullanılabilir. Tersine osteoblastlar tarafından oluşturulan mineralize olmamış osteoid, uygun zamanlarda fazla serum kalsiyumunun depolanabileceği havuz olarak kullanılabilir. Normal koşullar altında yapılan ölçümlerde, osteoklastların, kemikten rezorbe ettiği yaklaşık 500 mg kalsiyumu her gün ESS kompartmana gönderdiği tahmin edilmektedir. Aynı zamanda osteoblastların oluşturdukları yeni osteoidi mineralize etmek için ESS daki yaklaşık 500 mg kalsiyumu iskeletin yeni bölgelerine gider.

Kalsiyum homeostatik sisteminin kompleksliği ve bunun sağlanmasında serum kalsiyum dengesinin öneminden dolayı GİS, iskelet sistemi ve böbreklerden kalsiyum dengesinin düzenlenmesi ve bunun için sistemik olarak düzenleyen bir yapıya gereksinim vardır. Bu aktiviteleri koordine eden iki anahtar metabolik regülatör hormon, PTH ve vitamin D’nin aktifformu olan 1,2SOHhD’dir.

DÜZENLEYİCİ HORMONLAR

Paratiroid Hormonu

PTH dört paratiroid bezi tarafından üretilen bir peptid hormonudur. Bu bezler normal tiroid bezlerinin arkasında yerleşmiş olup ikisi tiroid bezinin sağında, ikisi de solundadır. Paratiroit hücreleri üzerinde serum iyonize kalsiyum konsantrasyonunu sürekli izleyen kalsiyum algılayıcısı G protein reseptör vardır. Serum iyonize kalsiyumundaki çok küçük oranlardaki azalmalar ( 0.1 mg/DI) PTH salgılanmasına yol açarken, benzer şekilde serum kalsiyumundaki çok küçük miktardaki artışlar PTH salgılanmasını baskılanmasına yol açar. PTH, 84 amino asitli bir peptid hormon olarak sentezlenir ve karaciğerdeki Kupfer hücrelerinde aminoterminal ve karboksi terminal kısımlarına hızlı bir şekilde ayrılır (yarılanma ömrü yaklaşık 3-5 dakikadır). Bu formların, 84 amino asitli peptidi ve amino terminal kısımları biyolojik olarak aktiftir. PTH un amino terminal formu, böbreklerde glomerüler filtrasyon ve apikal proteazlarca proteolitik yıkımla hızlıca temizlenir (yarılanma ömrü yaklaşık 5 dakikadır). Paratiroid bezlerince kalsiyumun sürekli izlenmesi, hipokalsemiye bağlı ani paratiroid salgısı ve PTH’un salgılanmasından sonra hızla temizlenmesi, paratiroit bezi ve PTH fonksiyonu açısından temeldir. Bu düzenleyici kontrol mekanizması ile, serum kalsiyumunun dikkate değer doğrulukta normal seviyelerde olması sağlanmaktadır.

İkisi doğrudan ve biri dolaylı olmak üzere PTH’un üç hedef organı vardır. İlki, doğrudan etki ettiği ve renal kalsiyum atılımını inhibe ettiği böbreklerdir. PTH’un ek renal etkileri; fosfat ve bikarbonat geri emilimini inhibe etmesi sonrasında fosfatüri ve hipofosfatemi, bikarbonata bağlı olarak da proksimal renal tubuler asidoz oluşmaktadır. PTH’nun bu renal etkileri aciliyet gerektirir. PTH’nun daha öncede belirtildiği gibi ilave olarak proksimal tübüllerde D vitamininin aktifformu olan l,25OHhD üretimini uyarmak gibi doğrudan etkisi de vardır. PTH’un ikinci doğrudan hedefi olan organı iskelettir. Burada PTH, iskeletten kalsiyumu osteoklastik kemik rezorpsiyonunuyla aktive ederek, belki de dolaşıma kalsiyumun osteositik salınımıyla, kemikten hızlıca kalsiyumun mobilize olmasını sağlayabilir. Uzun dönem sonra (günler, haftalar), PTH aynı zamanda osteoblastlarca yeni kemik oluşturma aktivitesini uyararak dolaşımdan kalsiyum azalmasına neden olur. PTH’un iskelete etkileri daha detaylı şekilde daha sonra tartışılacaktır. Osteoklastları kemik formasyon aktivitesi olmadan uyarabilmek, kalsiyumun ESS 'ya hızlıca salınımı için önemlidir. Sonuç olarak PTH renal 1,25OHhD üretimini uyararak dolaylı yoldan gastrointestinal sistemden kalsiyum emilimini arttırır. Bu etkisi daha detaylı olarak D vitamini emilimi bölümünde anlatılacaktır. PTH hipokalsemiye yanıt olarak salgılanır ve PTH renal kalsiyum kaybını önleyerek, iskeletten ESS’ya kalsiyum ekleyerek ve 1,25OHhD üretimini uyararak dolaylı yoldan gastrointestinal sistemden kalsiyum emiIimini arttırarak düşük serum kalsiyumunu normale getirir.

D Vitamini Metabolizması Kalsitonin

D-Vitamini-Hangi-Besinlerde-Bulunur

D Vitamini, ergokalsiferol (Vitamin D2) ve kolekalsiferol (Vitamin D3) olmak üzere iki farklı bileşiktir. Bu bileşikler, insanlar ve laboratuar hayvanlarındaki raşitizmi önleme yetenekleri ile tanınırlar. Gerçekte tüm bu maddeler inaktif öncüler olup, D3 temelolarak güneş ışığına maruz kalan deriden, diğeri ise (D2) bitki sterollerinden oluşmaktadır. D2 ve D3 multivitaminIerde ve ticari olarak tüketilen günlük yiyeceklerde bulunur. Bu iki öncü vitamin D-25- hidroksilaz enzimi tarafından karaciğerde pasif olarak 25 hidroksivitamin D’ye (25-OH D) dönüştürülür. Bu ürünler de inaktif öncüler olmakla beraber iki klinik önemi vardır. İlki, siroz gibi ağır karaciğer hastalıkları bu önemli adımı engeller ve hepatik osteodistrofi denilen D vitamini eksikliği sendromuna neden olur. İkincisi, 25 OH D, hipokalsemi, osteomalazi veya raşitizm, osteoporoz veya intestinal malabsorpsiyonlu veya benzer durumdaki hastalarda D vitamini konumunun standart ölçümüdür.

25-0H D daha sonra renal proksimal tubulde 25 hydroksivitamin D hydroksilaz enzimiyle aktif vitamin 1,25OHhD ye dönüştürülür ve aktive edilir. Bazen kalsidiol olarak adlandınlan 25 OHD nin aksine bu madde kalsistriol olarak adlandınlır. Çünkü 1,25OHhD, D vitamininin aktif halidir ve düzenlenmesi öncelikli olarak PTH tarafından sağlanır. PTH uyarımının artması ile 1,25OHhD üretimi artar ve PTH azalması ile 1,25OHhD sentezi azalır. Daha öncede ifade edildiği gibi 1,25OHhD’nın öncelikli hareketi intestinal kalsiyum emilimini düzenlemektir. Böylece PTH, 1,25(OHhD aracılığıyla dolaylı olarak, bağırsak tarafından kalsiyum emilimini düzenlemektedir. Bu olay klinik olarak önemlidir, çünkü hipoparatiroidizmin neden olduğu hipokalsemj, yetersiz bağırsak kalsiyum emiliminin bir sonucudur. Buna zıt olarak, hiperparatiroidizmde, sirkülasyondaki 1,25OHhD artmasının doğrudan sonucu olarak hiperkalsiüri ve nefrolitiyazis ortaya çıkar. Son olarak, daha öncede belirtildiği gibi, 1,25OHhD ölçümü hem paratiroid fonksiyonu hem de bağırsak kalsiyum emiliminin indeksi olarak kullanılabilir.

Kalsitonin

Kalsitonin, tiroid bezlerinin parafollüküler veya C hücreleri tarafından hiperkalsemiye yanıt olarak üretilir. Önceleri önemli kalsiyum düzenleme hormonu olarak gösterilirdi. Kalsitoninin farmakolojik dozu serum kalsiyumunu düşürebilir ve hiperkalsemiye yanıt olarak salgılanmasında herkesin hemfikir olmasına rağmen, kalsitoninin insandaki homeostatik etkinliği ile ilgili çok az sayıda bilgi vardır. Gerçekte, bazı yayınlarda kalsitoninin insan fizyolojisi açısından önemsiz olduğu söylenmektedir. İlk olarak parafoliküler hücrenin malign tümörlerinde (paratiroidin medüller karsinomu) rutin olarak aşırı kalsitonin üretilir bu durum ilerleyen yıllarda (yıllar ya da onyıllar sonra) sirkülasyondaki kalsitonin konsantrasyonunun aşırı yükselmesine neden olur. Bunun serum kalsiyumu veya iskelette herhangi bir görünür etkisi yoktur. Bunun zıttı olarak, cerrahi olarak ya da radyoiodin ablasyonu ile tıbbi olarak tiroidektomi uygulananlarda serum kalsiyum yada iskelet homeostazisi üstünde hiçbir görünür yan etkisi olmamıştır. Ancak bununda serum kalsiyum veya iskelet sistemi homeostasi üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi yoktur. Bu yüzden kalsitonin insanda, fonksiyonları araştırılan bir hormondur.

KALSİYUM HOMEOSTAZININ TAMAMLAMASI

hperkalsem-ve-hpokalsemye-yaklaim-2-638

Eğer insan kalsiyumu GİS emilimiyle alınmaya devam ediyorsa kalsiyum homeostazının kontrol edilmeye ihtiyacı vardır. Normal insanların yüksek miktarlarda kalsiyum aldığı dönemler olduğu gibi (süt, yoğurt, dondurma, peynir içeren diyetler vs.), düşük aldığı dönemler de olmaktadır (diyet dönemleri). Günlük olarak, normal insanlar yemek arası zamanlarda ve yemek zamanında hızlı yiyebilirler. Böyle zamanlarda normal serum kalsiyum konsantrasyonunun sağlanması için düşük ve yüksek kalsiyum alındığı zamanlarda kalsiyum homeostazı düzenlenir. Normal diyetten daha fazla kalsiyum alınması ile, PTH un hızlı baskılanması sonrasında serum kalsiyumunda hafif artış saptanır. Bu işlev sonrası renal distal tübüllerde kalsiyum kapılarında hızlı bir açılma ortaya çıkar. Ayrıca, osteoklastik aktivitede hızlı bir düşüşe neden olur. Daha sonraki etkisi ise, sadece kemik rezorpsiyonunun devamının engellemesiyle kalmaz, aynı zamanda hücre dışı sıvıdan, mineralsiz osteoid bölgeye kalsiyum girişine izin verir. Bu iki etki, serum kalsiyumunun normale hızlı ve kısa bir zamanda dönmesine neden olur. Ancak, yüksek kalsiyum diyeti uzun süre devam ederse, bu adaptasyonlar yetersiz kalır; devam eden renal kalsiyum atılımı hiperkalsiüriye (nefrolitiyazisli ve nefrokalsinozİsli) ve aşırı iskelet mineralizayona neden olur (osteopetrosis). Bundan dolayı ilave iki ek yanıt yüksek kalsiyum diyetin potansiyel uzun dönem ters etkilerini önlemek için gerekir.

İlk olarak, subakut veya kronik PTH baskılanması dolaşımdaki 1,25OHhD’de de azalmaya neden olur. Bu hareket bağırsaktan kalsiyum emiliminin azalmasına ve ECS ya kalsiyum girişinin azalmasına ve bu nedenle üriner kalsiyum atımının azalmasına neden olur. İkinci olarak, PTH’ da ki kronik azalma osteoidin oluşmaması gibi osteoblastik aktivitede kronik düşüşe ve iskelette depo edilen kalsiyumun.kaybolmasına neden olur. Buna zıt olarak, yemek aralarında olduğu gibi diyette kalsiyum yokluğunda serum kalsiyum düşüşü hissedilmeyecek kadardır, bu durumda PTH artar ve bu artış renal kalsiyum atılımının devamı engeller. Aynı zamanda osteoklastların akut aktivasyonu ile ECS’ ya kalsiyum taşır. Böylece düşük kalsiyum alımına akut yanıt olarak, renal kalsiyum kaybının eliminasyonu ve ECF ye yeni kalsiyum giriş kaynağının oluşturulması olarak cevap verilmektedir. Uzun dönemlerde, bu cevap yetersiz kalıp iskelette demineralizasyona neden olabilir. Bundan dolayı, uzun dönemli bir çözüm gereklidir.

Bu adaptasyon iki şekilde olur. İlk olarak laktoz intoleransı olan insanda meydana geldiği gibi kronik düşük kalsiyum girişi, ile PTH da honik yükselme sonrasında günler veya haftalarca 1,25OHhD de artış oluşur. Bu artış, barsakta kalsiyum emiliminde artışa neden olarak, (kalsiyumun fraksiyonel emiliminin artımı)
günlük beslenmedeki azalışı telafi etmeye çalışır. İkinci olarak, PTH daki kronik yükselme iskelet kalsiyum
depolarının artması yanında osteoblast aktivitesi ve osteoid sentezindede artışa yol açar. Düşük kalsiyum diyetindeki bu yeni düzgün adaptasyonla, PTH artarak hem osteoklastik hem de osteoblastik aktivitenin ikisinde artmaya neden olacak (kemik turnoverinde artma), ama net iskelet kalsiyum kayıpları ihmal edilebilecek veya normal düzeyde olacaktır.

Özet olarak, evrimsel görüşten hareketle hayat, kalsiyumdan zengin bir deniz çevresinden karaya taşındı. Burada kalsiyum bakımından tahmin edilemeyecek kadar kompleks, aynı zamanda muhteşem düzenleyici mekanizması olduğundan, herhangi bir adaptasyona ihtiyaç olmadan kalsiyum sağlanmasına izin verir. Bu evrim evrimsel terimler açısından önemlidir, çünkü kalsiyum tüm memeliler ve tüm ökaryotikler için önemlidir.

Fosfat Homeastazısı

Fosfor ve fosfat terimleri sık sık birbirleri yerine kullanılabilmektedir. Dar kapsamda fosfor inorganik element, kimyasal literatürde P, fizyolojik kullanımda Pi olarak kısaltılmaktadır. Tabii ki biyoloji ile alakalı molekül negatif yüklü, trivalent fosfat iyonu P04 dur. Fosfor, biyolojik fosfat iyonundan farklı olarak, klinik laboratuarların ölçtüğü bir formdur. Olayı daha kompleksleştirmek için, fosfat önemli bir fizyolojik tampondur ve kanda nötr pH’dadır. Fosfat, HPO-ı (divalent) ve H2PO-ı (monovalent) arasında paylaştırılır.

Bu bölünmenin pratik etkisi doktorlar fosfor ölçümlerini miligram/desilitre biriminde alırken farmakotik preparatlarda fosforu milimol (mmol) olarak alırlar. çoğu doktor miligramı milimole çeviremez ve dozaj hataları yaparlar. K-Phos kullanarak potasyumun yerine konulması (replasmanı) buna bir örnektir. Burada standart miktarda potasyum iyonu (40mEq) LV olarak verilir ve hayati tehlike yaratabilecek potansiyeldeki fosfatla (30 mmol veya 900 mg) birleşir.

Fosfat çok sayıda biyolojik işlemi düzenler ya da bunların içinde yer alır. Fosfatın bu hareketleri hayat için önemlidir. DNA çift sarmalının önemli bir parçasıdır, hemoglobinden hücrelere 2,3-difosfogliserat (2,3-DPG) kullanarak oksijen getirip götürür, fosfat gruplarını diğer moleküllere bağlayan kinazlar yoluyla hücre içi sinyal verir, siklik monofosfat (cAMP) ve inositol fosfat gibi kritik hücre içi mesaj sistemine yardım eder ve nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADP-NADPH) sistem yoluyla temel hücre içi redoks durumunu devam ettirmektir. Glikozun, glukoz (6)- fosfat yoluyla metabolik yola girmesine yardım eder. Bu hareketler sadece sayılı örneklerdir ve bu örnekler yeterli fosfor miktarının hayat için önemini gösterse de, fosforun öncelikli olarak bir hücre içi iyon olduğunun altını çizer. Hücre dışı konsantrasyonlar daha az önemlidir çünkü ECS fonksiyonları temelolarak fosforun hücre içine ulaşması için iskeletten veya bağırsaktan mutlaka geçmesi gereken taşıma kanallarıdır.

Bu kritik hücre içi rollere ek olarak, fosfatın anahtar hücre dışı rolü de vardır: İskelette yapısal bütünlük sağlayan hidroksiapatit kristal örgüde kalsiyum la birlikte eşleşir (geçmiş tartışmaya bakın). Böylece kalsiyum la fosfat iskelet sisteminin kuvvetinde kritik rol oynar ve eksikliğinde, hipofosfatemik raşitizmde olduğu gibi patolojik kırıklara yol açabilir. Kalsiyum ile paralel olarak,iskelet fosfat için ana depo kaynağıdır ve ciddi fosfat yetersizliği zamanlarında bu depolardan faydalanılır. Temel olarak fosfatın hücre içinde iki rolü vardır. 1) Klinik olarak hücre içi fosfat eksikliği hipofosfatemi olmadan oluşabilir (idealolarak, hücre içi fosfor konsantrasyonunun ölçümü tercih edilir ama bu klinik olarak imkansızdır); ve 2) Önemli olarak, ileri derecede hayati tehlike yaratan fosfat eksikliği genelde tanınmaz. Çünkü belirtileri yoğun bakım ortamında spesifik değildir (dikkat eksikliği, hipertansiyon, respiratöre bağlılık ve halsizlik). Tecrübeli klinisyenler genel güçsüzlüğün potansiyel fosfor eksikliğinin bir sinyali olabileceğini öğrenmişlerdir. Fosfat yüklenmesi bu durumlarda dramatik olumlu sonuçlar verebilir. Serum kalsiyu konsantrasyonunun düzenlemesi neden farklı olarak, serum fosfat konsantrasyonunun düzenlenmesi göreceli olarak daha kolaydır. Serum fosforu yaklaşık olarak 3.0-4.5 mg/dL gibi geniş bir aralıkta sağlanır. Bu rahat serum düzeyi aralıkları iki nedendendir. Birincisi, önceden söylendiği gibi yaşam için kesin sağlanması gereken ve kritik önemi olan hücre dışı kalsiyum miktarlarının aksine hücre dışı fosfat konsantrasyonu kalsiyum kadar önemli değildir. İkincisi, bitki ve hayvan hücrelerinde fosfat çok olduğundan, diyetle bol miktarda alınmaktadır.

Normal diyet yaklaşık olarak 1200-1600 mg fosfor içermektedir ve yaklaşık olarak bu miktarın üçte ikisi yada 800-1200 mg’ı günlük emilmektedir. Emilim duedonum ve jejenumda olur. Vitamin D bileşikleri fosforun geri emilimini artırır, ancak bu etki oldukça sınırlıdır. Barsaktaki fosfat emiliminin yaklaşık %67 si sabit fraksiyonel emilimle sağlanır. Dünyada fosfat fazlalığından dolayı diyetle bol miktarda alınır ve eksikliği nadirdir. Bunun dışında diyette fosfor eksikliği altında olanlar; kronik alkolikler (alkollü içecekler genelde fosfor içermez), yoğun bakım ünitesinde yatanlar (yetersiz oral veya parenteral beslenme), intestinal malabsorbsiyonlular, fosfat bağlayan antiasid kullananlarda fosfat eksikliği fizyolojik olarak meydana gelir.

İSKELET FOSFAT DEĞİŞİMLERİ

1250201831

Kalsiyumla birlikte osteoklastik kemik rezorpsiyonu ve osteoblastik yeni kemik formasyonu ve iskeletten sırasıyla fosfat çıkışı ile girişine yol açar. Böylece iskelet, fosforunun kaynağı olarak kullanılabildiği halde, genelde fosfor kalsiyum düzenlenmesi sürecinde, kalsiyumla birlikte pasif olarak yolculuk yapar. Yine patofizyolojik koşullar altında, iskelet kalsiyum değişimleri önemli hale gelebilir. Multiple myelomda veya şiddetli immobilizasyon sendromlarında iskelet tahribi, hiperkalsemiyle birlikte hiperfosfatemiye yol açarak, nefrokalsinozis ve renal yetmezliğe neden olurlar. Aksine prostat ve meme kanserlerinde ve paratiroidektomiyi takip eden “aç kemik” sendromunun tümünde oluşan osteoblastik metastazlar klinik olarak anlamlı hipofosfatemiye yol açarlar.

Daha öncede belirtildiği gibi, fosfat hücre dışı kompartmandan hücre içi kompartmanlara geçiş göstermektedir. Genellikle bu geçişlerin kontrolü hücresel mekanizmaların henüz tam olarak anlaşılamamasına bağlı olarak tam açıklanamamaktadır. Klinik açıdan bu durum bazen önemli olabilir. Örnek olarak, metabolik asidoz durumunda, fosfat hücre içi kompartmandan ayrılır ve hiperfosfatemiye neden olabilir, oysa ki, alkoloz durumunda, serum fosfat konsantrasyonu azalır ve fosfat hücre içi kompartmana girdiği için hipofosfatemi gelişir. Hücre içindeki fosfatın klinik önem taşıdığı diğer durumlarda
"crush injury" (rabdomyoliz) ve tümör lizis sendromudur. Her ikisinde de hücre içndeki fosfat ESS’ ya taşınarak hipokalsemi, nöbet, nefrokalsinozis ve renal yetmezliğe neden olur. Sonuç olarak; glukoz, fosfatı hücre içine glukoz-6-fosfat olarak taşır ve yetersiz beslenmiş hastada aşırı intravenöz veya oral kalorik destek şiddetli hipofosfatemiye ve ani ölümlere neden olabilir.

PARATİROİD HORMON VE FOSFATONİN

PTH uzun süredir fosfatürik olarak bilinir, TmP’yi azaltır veya daha doğrusu proksimal renal tubuler fosfat geri emilinimi. Aslında, insanlarda PTH işlevinin ilk incelemesi Ellsworth-Howard testiyle yapılmıştır. Burada sığır paratiroid bez ekstresinin infüzyonuna TRP’nin duyarlılığı değerlendirilmiştir. Bu özellik primer ve sekonder hiperparatiroidizm ile ilişkili hipofosfatemi ve aksine hipoparatiroidi durumlarıyla ilişkili hiperfosfatem iyi de açıklar. Böylece, TmP değerleri bakımından aşırı PTH, TmP’yi azaltırken, düşük PTH değerleri TmP nin ileri derecede normal düzeylere yükselmesine izin verir. Uzun yıllardır diğer faktörlerin TmP düzeyini düzenlediği bilinmektedir.

Örneğin, laboratuar hayvanları ve insanlarda deneysel diyette fosfor kısıtlaması, TmP’ de PTH bağımsız artışa yol açar ve yüksek fosfat diyeti TmP’de PTH-bağımsız düşme ile sonuçlanır. Böylece on yıllardır araştırmacılar bu konuda fosfatonin olarak adlandırılan fosfatürik bir hormonun varlığını kabul etmişlerdir. On yıllarca araştırmaya rağmen fosfatanin saptanamamıştır. Üç bozukluğun sebebinin keşfi ile son zamanlarda bu konu yoğun odak noktalarından biri olmuştur. Bu bozukluklardan biri, D vitaminine dirençli raşitizm olarak da bilinen X’e bağlı hipofosfatemik riketste, nedensel inaktive edici mutasyonlar PHEX enziminde tanımlanmıştır. Güncel modeller mutant PHEX’ in fosfatoninin norınal miktarını inaktive etmede başarısız olduğu ve bu durumun hatalarda fosfatüri ve hipofosfatemiye yol açtığı belirlenmiştir. Diğer iki bozukluk otozomal dominant hipofosfatemik rikets ve onkojenik osteomalazide, neden olarak fibroblast growth faktör-23 (FGF-23)'ün aşırı üretimi gösterilmiştir ve klinisyenlerin çoğu FGF-23’ün uzun süredir aranılan fosfatonin olduğuna inanırlar. Diğer araştırmacılar matriks hücre dışı fosfoglikoprotein (MEPE) veya salgılanan frizzled related protein-4 (sFRP4)'ün fosfatonin gibi hizmet edebildikierini belirtmişlerdir. Hala bu konuda çözülecek çok şey var fakat açıkçası renal fosfat denetimini regüle eden bir hormonal sistem var ve bu böbrek fosfat homeostazının esas düzenleyici organıdır.

magnezyum-eksikligi

Magnezyum kalsiyum gibi divalent bir katyondur. Farklı olarak magnezyum homeostazı fosfor homeostazı ile yakın paralellik gösterir. Hem magnezyum hem de kalsiyum esas olarak intrasellülerdir, hücre içi konsantrasyonları hücre dışının çok üstündedir. Her iki madde hücre içi anahtar düzenleyici işlemleri yönetir. Magnezyumun tarafında, bu işlemler DNA replikasyonu ve transkripsiyonu, RNA translasyonu, adenozin trifosfatın enerji kaynağı olarak kullanımı ve regüle peptid hormonların salınımı gibi temelolayları kapsar. Hem magnezyum hem de fosfat denizde bol miktarda bulunur, bu yüzden tek hücreli organizmaların evriminde erken dönemde temel hayat işlemlerine katılmışlardır. Her iki madde tüm hücre tiplerinin içindeki bollukları dikkate alınırsa ister vejeteryan ister etobur olsun gıdalarda bol miktarda bulunur.

Bu bereket göz önünde tutulursa, karmaşık bir düzenleyici ağı geliştirecek küçük evrimsel baskılar var olur. Fosfat gibi, magnezyum varlığının önemli kısmı hücre içinde olduğu için ESS magnezyuma sadece bir geçiş yolu olarak hizmet eder ve serum magnezyum konsantrasyonları sıkı düzenleme gerektirmez. Fosfat gibi, magnezyum esas olarak hücre içinde olduğu için, serum magnezyum ölçümü gerçek toplam vücut ve hücre içindeki magnezyum durumu ile ilgili yanlış tahminler sağlayabilir. Sonuç olarak, fosfat gibi magnezyum da, gen transkripsiyonu ve hücresel enerji kullanımı gibi temel işlemlerde çok zorunlu olduğu için hayatı tehdit edici olabilen magnezyum eksikliği; güçsüzlük, solunum yetmezliği, nöbetleri içeren diffüz nörolojik sendromlar ve kardiyovasküler kollaps gibi nonspesifik semptomlar içerdiğinden sıklıkla tanınmaz.

Daha önceden belirtildiği gibi magnezyum divalan bir katyondur. Moleküler ağırlığı 1 mol 24 g olduğundan 24’tür ve divalan olduğu için, bir ekivalan 12 g’dır. Bu hususlar klinik olarak anlamlıdır çünkü kanda magnezyum ölçümleri sıklıkla mg/dı veya litrede ekivalan (mEq/L) olarak belirtilir. Oral magnezyum ilaveleri her tablette miligram, her vialde miliekivalan ve üriner magnezyum atılımı 24 saatte miliekivalan veya miligram olarak ifade edilir. Değişken birimlerin bu klinik dünyasında miktarsal bakış açısı kolaylıkla kaybedilebilir.

Fosfor gibi magnezyumunda nicesel olarak barsak, iskelet, hücre içindeki oluşumlar ve böbreklerle önemli etkileşimleri bulunmaktadır. Bağırsak seviyesinde daha öncede bahsedildiği gibi, magnezyum normal diyette genişçe bulunmaktadır ve burada düzenlenmesi sınırlıdır: vücut yaklaşık olarak yenilen diyetteki üçte birini emer. Normal koşullar altında diyet magnezyumu fazladır, absorpsiyonda bol olur ve magnezyum eksikliği oluşmaz . Ancak alkolizmde (sırf alkol diyeti hiç magnezyum içermez), yoğun bakımda yeterli nutrisyonel destek alamayanlarda, ve intestinal malabsorpsiyonda magnezyum
eksikliği oluşabilir.

İskelette magnezyum, osteoid mineralizasyonu oluşumunda hidroksiapatit kristalleri yapısına birleşmiştir ve osteoklastik kemik rezorpsiyonuyla salınabilir. Kantitatif olarak bu akış küçük miktardadır. Magnezürinin eşlik ettiği salin infüzyonu, diüretik, alkol kullanımı, siroz ve asit gibi hiperaldesteronizm de, renal kayıplar sonrası ciddi magnezyum eksikliği ortaya çıkabilir. Kalsiyum ve fosfor gibi, fraksiyonel magnezyum ekstraksiyonu (FeMg) hesaplanabilir. Bu durum hipomagnezemik durumlarda böbreklerin uygun magnezyum tuttukları ya da böbrekten magnezyum atılımına bağlı hipomagnezemi olduğunu ayırmada indeks olarak kullanılabilir. Normal FeMg %2-4’dür. Bireysel hipomagnezemi % 1-2’ nin altındaki değerleri göstermektedir.

Magnezyum renal Tm si, yaklaşık 2.2mg/dl sabit seviyededir. Buna göre diyetle faazla magnezyum alındığında, Tm 2.2 mg/ dL üzerindeyse fazla magnezyum idrarla atılır. Bunun aksine diyetle magnezyum alınım eksikliğinde, renal Tm 2.0 mg/dL altına düşerse kısa dönem için serumdan bu eksiklik karşılanır. Ancak uzun dönem eksikliklerde ölüme kadar giden ciddi sorunlara neden olmaktadır. Magnezyum için bilinen bağımsız hormonal bir düzenleyici sistemi yoktur.