MİDE BULANTISI TEDAVİSİ VE BULANTIYA NEDEN OLAN İLAÇLAR


(Selcuk Karadayı) #1

ANTİEMETİK VE EMETİK İLAÇLAR

Emezis, mide ve bağırsak ve üst kısmındaki içeriğin diafram ve karın kaslarının yardımıyla ağızdan dışarı atılmasıdır. Kusma ve bulantı midenin toksik maddelerden kurtarılmak ve bu toksik maddelerin GİS’in daha ileri bölümlere gidip absorbe olmalarını engellemek oluşturulan koruyucu bir reflekstir. Bulantı hissi kusma eylemi öncesinde ortaya çıkan ve kusma sırasında da devam eden bir durumdur.

Emezis fazlardan oluşur. Bunlar preejeksiyon fazı, öğürme fazı ve ejeksiyon fazıdır. Preejeksiyon fazında mide tonusu azalır ve gevşer retroperistaltizim gelişmeye başlar. Yani mideden bağırsaklara doğru olan peristaltizim ters döner. Öğürme fazında kusma öncesi solunum kasları ritmik olarak kasılır kapalı olan glottise karşı basınç oluşturulur. Abdominal, interkostal ve diafragma kaslarının aynı anda kasılmasıyla bu basınç oluşturulur. Ejeksiyon fazında iseabdominal kaslar daha yoğun şekilde kasılırlar alt gastroözefagial sfinkter gevşer mide içeriği dışarıya atılır. Emezise salivasyon, üşüme, titreme, citte solma, terleme gibi otonom sinir sistemi bulgularıda eşlik edebilir.

Emezis kusma merkezinden (medulla oblangatada) koordine edilir. Bu kusma merkezine çeşitli afferent gelir. Bunlar kemoreseptör tetikleyici bölge, n.tractus solitarius, serebellum ve daha yukarı merkezlerdir(serebrum). Gelen uyarılar değerlendirilir ve kusma merkezinden efferentler gönderilir kusma işlemi gerçekleştirilir. Efferentler kusmadan sorumlu çizgili kaslara ve otonom sinir sistemi ile ilgili yanıtı oluşturan merkezlere giderler. Otonom cevap oluşmasının sebebi de efferent uyarılardır.

Kemoreseptör tetikleyici bölgede 5-HT3, D2, M2(slaytta M1reseptörüyazıyor), CB1reseptöleri bulunur. N.tractus solitariusta ise 5-HT3, D2, M, H1, NK1( endojen madde olan substans P bağlanır.) ve CB1(CB1 reseptölerine kannabinoidler bağlanırlar. Bu madde esrar ve mariana içinde bulunur.) reseptörleri bulunur. Kemoreseptör tetikleyici bölge hem kandaki hem de BOS daki toksik maddeler tarafından uyarılabilir. KTB de kan beyin bariyeri bulunmaz bu sayede kandaki toksik maddeleri algılayabilir. Bu bölgeye gelen toksik maddeler belli bir eşik değeri aşınca bulantı ve kusma gerçekleşir. Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapik ilaçlar, opioid analjezikler, kolinomimetikler. kardiyak glikozidler, Parkinson tedavisinde kullanılan levodopan, bromokriptin, apomorfin, ve emetin gibi çeşitli kimyasallar KTB’yi uyarabilirler. Bu sayılan maddeler ve mide ve bağırsak mukozasını irrite eden maddeler (sitotoksik ilaçlar, radyasyon, CuSO4, bakteri ve virüsler) mide ve ince bağırsaktaki 5-HT3 reseptörlerini uyarırlar buda vagal ve sempatik afferentler aracılığıyla KTB’ye gider. Yani KTB’ye vagal ve sempatik afferentler de gelir.
N.tractus solitarius kan-beyin bariyerinin iç kısmındadır ama GİS’ten vagal ve sempatik afferentler alır. Ayrıca farinks den glossofaringeal ve trigeminal afferentler de alır. Bu uyarıları üst merkezlere iletir. Yani sadece kan-beyin bariyerinin iç kısmından uyarılar almaz.

Yüksek merkezlerde korku, bulantı ve kusmayla ilgili hatıralar, iğrenme refleksi ve anticipation (kemoterapi hastalarında daha önceki kemoterapiye bağlı olarak kusma ve bulantı beklentisi olur. Hastalar ilacın toksik etkilerine mağruz kalmadan kusma indüklenir.) bulunur. Yine bulantıyı indükleyen ağrı, koku, yada kötü bir görüntü yüksek merkez aracılığıyla bulantı ve kusma yapar.

Cerebelluma iç kulaktan uyarılar gelir. İç kulaktaki sıvının hareket etmesiyle hareket hastalığına bağlı indükleme olabilir. Yine iç kulakta toksitite yapan aminogangliozit artışıda cerebellumda uyarı oluşturur. Cerebellum aldığı afferentleri kusma merkezine iletir.

ETYOLOJİ

Emezis ilaçlar, GİS hastalıkları, SSS ile ilgili hastalıklar, endokrin hastalıklar ve infeksiyonlar tarafından indüklenebilir.

İLAÇLAR ve TOKSİNLER

Kanser kemoterapisi ilaçlar arasında önemli bir yer tutar. 5-HT3 antogonistleri ve diğer antiemetikler kemterapiye bağlı kusmada önemli derecede kullanılırlar. Ayrıca antibiyotikler, antiaritmik ilaçlar, diigoksin, oral hipogilisemikler ve oral kontraseptiflerde emezis yapan diğer ilaçlardır. Toksin olarak emezisi indükleyenler ise karaciğer yetmezliğinde oluşan metabolikler ve etanoldür.

GİS HASTALIKLARI

Mekanik obstrüksiyonlar, gastroparezis, GİS’e uygulanan radyasyon, fonksiyonel bağırsak hastalıkları ve intraperitoneal inflamasyonda emezisi indükleyen hastalıklardır.

SSS HASTALIKLARI

İntrakranial basınç artışı kusma oluşmasında önemli bir nedendir. Herhangi bi görntü veya kokuya bağlı veya beklentisel durumlar(anticipation) emosyonel cevaplardır. Psikiyatrik durumlar ve tümörlerde de kusma indüklenebilir. Birde vestibüler aparat hastalıklarında da (labrint hastalıkları) kusma indüklenebilir.

ENDOKRİN HASTALIKLAR

Gebelik, üremi, diabet ve ketoasidoz kusmayı indükleyen endokrin sorunlardır.

İNFEKSİYONLAR

Viral ve bakteriyel infeksiyonlarda ve gastroenteritlerde hasar oluşması ve çeşitli reseptörlerin uyarılmasıyla kusma indüklenir.

ANTİEMETİKLER

  1. 5HT3 reseptör antagonistleri (ondanseteron)
  2. Santral etkili dopamin reseptör antagonistleri(metaklopromid)
  3. Histamin H1 reseptör antagonistleri (siklizin)
  4. Muskarinik reseptör antagonistleri (skapolamin)
  5. Nörokinin reseptör antagonistleri (Aprepitant)
  6. Kannabinoid reseptör agonistleri (dronabinol)
  7. Benzodiazepinler ve Glukokortikoidler ( klonezapam ve prednol)

Kemoreseptör tetikleyici bölgeyüksek konsantrasyonda 5HT3, D2 ve opioid reseptörü bulundurur. Nükleus traktus solitarius ise opioid (enkefalin), histamin ve muskarinikACh reseptörlerince zengindir. Antiemetikler genellikle etki edecekleri düşünülen pre-dominant reseptörlere göre sınıflandırılırlar. Ancak genellikle birden fazla reseptöre etki ederler.

SEROTONİN 5HT3 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Ondansetron, Dolasetron, Granisetron, Palonosetron kemoterapiyle indüklenen bulantı kusma tedavisinde en sık tercih edilen ilaç grubudur. 5HT3 reseptörleri üzerindeki antagonistik etkileri selektiftir.(Bu ilaçların özelliği sadece seratonin 5-HT3 reseptörlerine bağlanmalarıdır dopaminerjk, muskarinerjik ve histainerjik reseptörlere bağlanmazlar ) 5-HT3 reseptörleri kusma merkezinde, n.tractus solitarius ve GİS te bulunur. Yani hem periferde hemde santralde bulunurlar.

Bu gruptaki ilaçların kimyasal yapıları, 5HT3 reseptör afiniteleri ve farmakokinetik profilleri farklıdır. Yarı ömürleri açısından ondansateron, graniseteron ve dolaseteron birbirine benzerler fakat palonsateronun yarı ömrü oldukça uzundur. Ayrıca palonsoteronun 5-HT3 reseptörüne affiniteside oldukça yüksektir. Yani hem reseptörlere fazla bağlanır hem de ayrılma süresi uzundur.

FARMOKOKİNETİK

Antiemetik etkileri kan dolaşımından temizlendikten sonra da uzun süre devam eder. Bu olay 5HT3 reseptörleri üzerindeki antagonizmalarının devam etmesine bağlanmaktadır. Günde 1 kez uygulandıklarında etki yerinde terapötik olarak etkili oldukları konsantrasyonlarını koruyabilirler. Gastrointestinal kanaldan iyi absorbe edilirler. Hepatik metabolizma sonrasında, renal ve hepatik ekskresyona uğrarlar.

Ondansetron KC’de CYP1A2, 2D6, 3A4 ile metabolize edildikten sonra (Faz I), glukronidasyon ya da sülfatasyona (Faz II) uğrar. KC yetmezliği olan hastalardaondansetronun plazmadan klerensi yavaşlarbu hastalarda doz ayarlanması önerilir. Geriatrik hastalarda ise doz ayarlanmasına gerek yoktur. GranisetronKC’de CYP3A enzimleri ile metabolize edilir. Ketokonazol, greyfurt gibi CYP3A enzimlerinin inhibitörlerinin kullanımında ilaç ilaç etkileşimi olabilir.

Palonosetron KC’de CYP2D6 ile metabolize edilir. Kendisi ve metaboliti renal ekskresyona uğrar.
DolasetronPlazma KARBONİL ESTERAZI ile aktif metaboliti olan Hidrodolasetrondönüşür. İlacın hem kendisi hemde metaboliti aktiftir. Hidrodolasetronun 1/3’ü değişmeden renal ekskresyonla atılır. 2/3’ü ise KC’de CYP3A4, 2D6 ile metabolize edildikten sonra atılır.

ENDİKASYONLARI

Kemoterapi ile indüklenen bulantı, kusmada kullanılırlar. Bunun dışında üst abdominal bölgeye radyoterapi uygulaması sonrasında oluşan bulantı, kusma tedavisinde kullanılırlar. Nadir olarak gebelik nedeniyle oluşan hiperemezis ve postoperatif kusmada kulanılırlar. Palanosetron KT’deki “gecikmiş” emezis tedavisinde, yarı ömrünün uzun olması (40 saat) nedeniyle tercih edilir.

YAN ETKİLERİ

İyi tolere edilen ilaçlardır. Başağrısı, baş dönmesi, konstipasyon yapabilir. Özellikle dolasetron QT intervalinin uzamasına neden olabilir. DOLASETRON, QT intervalini etkileyen durumlarda ya da ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

SANTRAL ETKİLİ DOPAMİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Dopamin reseptörleri KTB ve n.tractus solitariusta bulunur. Bu ilaçlar Benzamid türevleri, Butirofenonlar veFenotiazinler(Klorpromazin, Flufenazin, Proklorperazin) olmak üzere 3 gruba ayrılırlar. Benzamid türevlerinin (Domperidon,Metoklopramid) GİS bozukuluklarında kulanılması bu grubu d, Perfenaziniğerlerinden ayıran bir özelliktir. Butirifenonlar (Droperidol, Haloperidol ) antipisikotik ve şizofrenik tedavide kullaılan ilaçlardır. Bu ilaçların asıl kullanım yeri şizofreni tedavisidir ama anti emetik olarak da kullanılabilirler.

YAN ETKİLERİ

Ekstrapiramidal (Huzursuzluk, distoni, parkinson benzeri sendrom ) yan etkilere neden olabilirler bu dopamin reseptörlerinnde antogonizma oluşturmalarına bağlı olarak gerçekleşir.Huzursuzluk, distoni, parkinson benzeri sendrom DroperidolQT intervalini uzatabilir. Droperidol ile dolasetronun aynı anda kullanılmaması gerekir. Droperidol aynı zamanda fatal ventriküler taşikardilere neden olabilir. Dopamşiin reseptör antogonistlerinden fenotiazinler daha az seçiçi ilaçlardır yani kolinerjik, histaminerjij, dopaminerjik ve muskarinik reseptörlere bağlanırlar. Benzamidler ise sadece dopaminerjik ve serotonerjik reseptörlere bağlanırlar.

HİSTAMİN H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

H1reseptör antogonistleri n.tractus solitarius ve cerebellum da bulunur. H1reseptör antogonistleri genel olraka taşıt tutmasında, vertigoda ve menieri hastalıklarında kullanılırlar. Yani vestibüler aparatus hastalıklarında kullanılırlar. Siklizin, Dimenhidrinat difenhidramin, hidroksizin, PrometazinH1reseptör antogonistleridir. H1reseptör antogonistleri ağırlıklı olarak histaminerjik reseptörler üzerinde etki gösterselerde muskarinerjik ve dopaminerjik reseptörler üzerinde de etki gösterirler.

MUSKARİNİK RESEPTÖR ANTAGONİSTİ

Skopolamin (hyosin)daha çok vetibilür aparat hastalıklarında kullanılır. Muskarinik reseptörler area postrema da serebellum da ve n.tractus solitariusta bulunur. Muskarinik reseptör antogonistleri etkilerini daha çok muskarinik reseptörlerde gösterirler dğer reseptölerdeki etkileri oldukça azdır.

NÖROKİNİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ (SUBSTANS P antagonistleri)

NK reseptörleri n.tractus solitariusta bulunurlar. Aprepitant ve aprepitantın türevi olan Fosaprepitant NK reseptör antogonistleridir. Kemoterapinin indüklediği bulantı ve kusmalarda, 5HT3 antagonistleri ya da kortikosteroidlerle kombine edilerek kullanılırlar. Yan etki olarak yorgunluk, baş dönmesi, diare yapabilirler.
Fosaprepitant yalnız IV olarak uygulanır ve uygulandıktan yarım saat sonra aprapitanta dönüşür. Aprepitantın biyoyararlanımı % 65 tir. KC’de CYP3A4 ile metabolize edilir. Fosapreitantt IV uygulandığı için biyoyararlanımı % 100 dür. KC’de CYP3A4 ile metabolize edilirler ilaç-ilaç etkileşimleri görülebilir. Kanser kemoterapisinde kullanılan ilaçlarla yarışabilirler.

Sitokrom p450 enzimleri ile ilaçlar 3 şekilde etkileşebilirler. İlaçalr bu enzimlerle metabolize olabilirler. Bu enzimleri inhiibe edebilir yada indükleyebilirler. Aprepitant ve fosaprepitant 3A+ enzimi ile metabolize olurlar enzim aktivitesini etkilemezler. Bu iki ilaç 3A4 le inhibe olan kemoterapi ilaçlarıyla yarışabilirler. Kemoterapi ilaçları toksik ilaçlardır. Eğer biz aprepitant ve fosaprepitantla beraber kemoterapi ilaçlarını kullanırsak enzimler iki ilacın metabolizmasına yetişemeyebilir ve kemoterapi ilaçlarının toksik etkileri ortaya çıkabilir.

KANNABİNOİDRESEPTÖR AGONİSTLERİ

Daha önceki ilaçlar antogonist ilaçlardı fakat bu ilaçlar agonist ilaçlardır. Kannabinoid reseptörleri area postrema ve n.tractus solitariusta bulunurlar. Dronabinol ve nabilon bu gruptaki ilaçlardır. Nabilon seyrek kullanılan bir ilaçtır.

FARMOKOKİNETİK

Dronabinol marihuana (esrar)’ daki etkin psikoaktif madde (tetra-hidroksi-kannabinol)’nin sentetik türevidir. Antiemetik etkisini CB1 (kannabinoid 1) reseptör agonizması ile oluşturur. Liposolubilitesi yani yağda çözünürlüğü yüksektir. Oral uygulamadan sonra tamamen absorbe edilir, ancak ilk geçiş metabolizmasına uğradığından biyoyararlanımı düşüktür (F ≈ %10-20). Etkisi 1 saat içinde başlar. Pik konsantrasyonlarına 2-4 saat içerisinde ulaşır. KC’de aktif (11-OH-delta-9-THC) ve inaktif metabolitlerine dönüştürülür. KC’de aktif (11-OH-delta-9-THC) ve inaktif metabolitlerine dönüştürülür. Dronabinol ve aktif metabolitleri plazma proteinlerine yüksek oranda (%95↑) bağlanırlar yani plazma proteinlerine bağlanan diğer ilaçlarla yarışırlar.plazma proteinlerine fazla bağlanan ilaçlarla kullanıldığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Dronabinol ve aktif metabolitlerinin ekskresyonu haftalarca sürebilir. Bunun sebebi liposolubilitesinin ve dağılım hacminin yüksek olmasıdır. Alkol ve madde bağımlılığı hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar ilacın kullanımını suistimal edebilirler.

ENDİKASYONLARI

Diğer antiemetiklerin etkili olmadığı kemoterapi ile indüklenen bulantı, kusmaların profilaksisinde kullanılabilir. Anoreksia’nın eşlik ettiği kemoterapi ile indüklenen bulantı, kusmaların profilaksisinde kullanılabilir (iştahı stimüle eder).

YAN ETKİLERİ

Santral sempatomimetik aktiviteyi arttırırlar. Palpitasyon, taşikardi, vazodilatasyon, hipotansiyon, konjonktivalarda kızarıklık sempatomimetik aktiviteye bağlı yan etkileridir. Öfori, disfori, sedasyon, halusinasyon, baş dönmesi, anksiyete gibi ciddi yan etkiler oluşturabilirler. Doz azaltılmadan kesildiklerinde irritabilite, insomnia, huzursuzluk gibi kesilme belirtilerine neden olurlar.

BENZODİAZEPİNLER ve GLUKOKORTİKOİDLER

BENZODİAZEPİNLER

Lorazepam, diazepam gibi benzodiazepinler kullanılır. Sedatif, amnezik ve anksiyolitik etkileri ile kemoterapi sırasında anksiyete nedeniyle oluşan bulantı, kusmayı önlerler. Daha çok üst merkezlerden gelen bulantı ve kusma isteklerine karşı kullanırlar.

GLUKOKORTİKOİDLERVE DİĞER ANTİİNFLAMATUAR İLAÇLAR

Peritümoral inflamasyonu ve prostaglandin üretimini baskılayarak, kemoterapi sırasında oluşan bulantı, kusmayı azaltırlar. Kemoterapide kullanılan diğer ilaçlara ek olarak kullanılırlar.

KEMOTERAPİ İLE İNDÜKLENEN EMEZİS TEDAVİSİ

Kemoterapi ilaçları area postrema ve n.tractus solitariusta toksik doza ulaştıkları için kusmayı indüklerler. Ayrıca serotonerjik uyarılarla amigdalaya ulaşırlar ve yüksek merkezlerden kusma merkezlerine uyarılar gider. Yine kemoterapik ilaçlar GİS teki entorokromoffin hhc lerinden serotonin salgılatırlar buda vagal stimulus yapar kusma indüklenir.

İntravenöz uygulanan antineoplastik ilaçların EMETOJENİK” düzeyleri 4 grup olarak ayırılabilir.

  1. Yüksek risk (>90%) oluşturanlar
  2. Orta derecede risk (31-90%) oluşturanlar
  3. Düşük risk (10-30%) oluşturanlar
  4. Minimal risk (%10>) oluşturanlar

Yüksek risk (>90%)oluşturankemoterapötiklerden en önemlisi sisplatindir.

KANSER KEMOTERAPÖTİKLERİ İLE OLUŞAN EMEZİS TÜRLERİ

AKUT EMEZİS

İlacın ilk dozunun uygulanmasından sonra, bazı ilaçlarla 1-2 saat olmak üzere 24 saate kadar oluşan bulantı, kusma halidir.

GECİKMİŞ (delayed) EMEZİS

İlaçtan en az 24 saat sonra, genellikle 2 ve 3. günlerde, 5. güne kadar ortaya çıkan emezis halidir.

BEKLENTİSEL (anticipatory) EMEZİS

Genellikle kemoterapinin ilk kürlerinden sonra, ilaçlara karşı oluşan ruhsal koşullanmaya bağlı ortaya çıkan emezistir. Ciddi emezislerde KOMBİNE kullanılan antiemetiklerDEKSAMETAZON, METOKLOPRAMİD, DİFENHİDRAMİN, LORAZEPAM, ONDANSETRON dur. Bu ilaçlar birbirleriyle kombine edilerek kulanılırlar.

EMETİKLER

Ağızdan alınan maddelerle olan akut zehirlenmelerde, hastayı kusturarak midedeki zehiri uzaklaştırmak amacıyla kullanılırlar. ipeka, mide mukozasını tahriş ederek kusmayı stimule ederken apomorfin KTB’nu direkt uyarır. İpeka da az miktarda KTB’yi uyarabilir. ipeka ağız yoluylaapomorfin parenteral uygulanır. ipeka’ nın emetik etkilerinden“EMETİN” sorumludur. İpeka kullanımı son yıllarda giderek azalmaktadır. Çocuklardaki zehirlenmelerin çoğu benign seyirlidir. Erişkinlerdeki toksisite durumlarında çoğunlukla mental durum değişiklikleri gözlenmektedir. Bu durum İpeka şurubu için kontrendikasyon oluşturmaktadır. İpeka’yla indüklenebilen gecikmiş kusma atakları, uygulanan aktif kömürün etkisini geciktirmektedir. İpeka bulimia hastaları tarafından suistimal edilmektedir. Aktif kömür zehirlenmelere neden olan maddelerle şelasyon yapar ve atılmalarını sağlar.

KONTRAENDİKASYONLARI

• Asid ya da alkali ile zehirlenmiş hastalar
• 6 aydan küçük çocuklar
• Genel durumu hızla kötüleşen hastalar
• Mental durumu deprese olan hastalar
• Öğürme refleksi baskılanmış hastalar
• Pil, kesici alet yutmuş hastalar
• Absorbsiyonun önlenmsi için çok hızlı gastrointestinal içeriğin boşaltılması gereken hastalar
• Aspire edildiğinde sistemik toksisite oluşturabilecek maddelerle zehirlenmiş hastalar
• Hemorajik diatezi olan hastalar
• Toksik olmayan maddelerle zehirlenmiş hastalar

YAN ETKİLERİ

• Sedasyon
• Aspirasyon
• Diare
• Kardiyotoksisite
– Atrium fibrilasyonu, iletim bozuklukları
• Bulimiada suistimal edilebilir.

ENDİKASYONLARI

(1) Mental durumu etkilemeyen ksenobiyotiklerle zehirlenen hastalar
asetaminofen, salisilatlar gibi
(2) Aktif kömüre bağlanan ancak bağlanma kapasitesini aşacak kadar çok toksine maruz kalınan durumlar
salisilatlar gibi
(3) Aktif kömüre bağlanmayan toksinlerle zehirlenmeler
Lityum gibi