Metabolik Bozukluklar


(Bahtın Atakan Soysal) #1

56790b8d67b0a91d94034c7e

Vücut kitlesinde artış veya azalma ile giden değişim durumları tıpta ve toplumun genelinde giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Bir insanın hayatı boyunca pek çok faktör vücut kitlesini etkiler ve bu endojen ve ekzojen faktörlerin ortak etkileşimlerinin açıklanabilmesi adına henüz öğrenilmesi gereken çok konu vardır. Klinisyenler bir hastanın zayıf mı yoksa kilolumu olduğunu tam görebilmek için sıklıkla vücut ağırlığı veya daha da tercihen vücut kitle indeksi - vKİ= ağırlık (kg) / boy (m)2 formülünü kullanırlar. İkizler ve diğer akrabalar üzerinde yapılan çalışmalar vücut ebatları ile ilgili olarak VKİ’nin kuvvetli bir genetik bileşene sahip olduğunu göstermektedir. Bir insanın ‘obez’ olarak sınıflandırılması subjektif bir değerlendirme olup uzmanların ortak görüşe vardığı VKİ standartlarının kullanımı güncel yaklaşımdır. Ancak standartların da sınırlarının bilincinde olmak gerekir. Örneğin aşırı kaslı insanlar obez olmayıp ‘ılımlı,’ kilolu olabilirler.

Fiziksel olarak küçük ve kas yapısı geliştirilmemiş insanlar ise ılımlı kilolu olma kriterlerini karşılamadan obez olabilir. Vücut yağı; deri altı, göğüsler, kalçalar, uyluklar ve abdomende bulunan adipozitlerde trigliserit olarak depolanır. Adipoz doku orta yaşlı Amerikalı kadın ve erkeklerin ağırlıklarının ortalama %26-42’sini oluşturmaktadır. Adipoz organ boyutlarının alışılagelmiş sıkı regülasyonu; ürettiği nöral ya da humoral sinyallerin beyne iletilip karşılığında besin arama, tüketme ve enerji sarfiyatını düzenlediğinin göstergesidir.

Birleşik Devletler içinde bir çalışma grubu kadınlar için VKI’nin 27,3’e erkekler için ise 27,8’e eşit veya yüksek olmasını kilolu olma olarak tarif etmektedir. Bu değerler ideal vücut ağırlığının %20 üzerinde olunması durumunu yansıtmaktadır. çoğu otorite obeziteyi her iki cins için VKİ>30 olarak tarif etmektedir. Bu kriterlere göre 50 milyon Amerikalı obez olup bunların 12 milyonu da ciddi şekilde obezdir. Yirminci yüzyılın son 30 senesinde kilolu olan Amerikalıların oranı %3 i 'den 35’e obez olanların oranı ise %13’ten 26’ya çıkmıştır. Azınlıklar orantısız olarak etkilenmektedir. Afrika kökenli Amerikalı kadınların %50’si kiloludur. Obezitenin ekonomik bedeli dikkat çekici olup; ABD 'de direk harcamalar yılda 61 milyar dolar, üretim ve iş gücü kayıpları gibi diğer faktörlerin göz önüne alındığı indirek harcamalar 56 milyar dolar olarak hesaplanmaktadır. Sıklıkla gözden kaçan bir diğer bedel ise obez hastaların hastaneler ve hemşire evlerinde bakım giderleridir. Bireylerde VKİ açısından boy ve ağırlığın dışında artan kas kitlesine bağlı olarak hafif orta yükseklikler olabilir. (ör; yağsız vücut kitlesi) Bu tip bir artış genellikle çok antrenmanlı atletlerde meydana gelmekte olup örneğin dansitometri ile tasdik edilebilinir. Ancak çok antrenmanlı bir sporcu olmak sumo güreşçileri ve Amerikan futbolunda bazı geri çizgi oyuncularında görüldüğü gibi obeziteye karşı koruyucu değildir.

Obezite büyük bir oranda genetik olarak geçiş gösterir ve hoşa giden yiyeceklere erişebilme imkanı ve sedanter hayat stili ile etki altında kalır. Ebeveynlerinin ikisi de obez olan bir çocuğun obez olma riski %80 iken ebeveynleri normal olan bir çocuk için bu risk % 15 civarındadır. Dahası çocuk ve ebeveynlerinin VKİ’leri arasında korelasyon bulunmuş olup bu da obezitenin hem poligenik geçiş gösterdiği hem de katkıda bulunan bir takım metabolik proseslerin varlığına işaret edebilir. Kesin sebep olan mekanizmalar hala bilinmemekte olup bazı genetik lokusların haritalandırılması başarılmıştır. Vücut ağırlığının düzenlenmesinde endokrin sistem önemli bir roloynar ve leptin adlı hormon hem adipoz doku hem de hipotalamus ile ilişkileri nedeni ile merkezi roloynar.Hayatının herhangi bir döneminde obez şahıs tüketebileceğinden fazla kalori alır ve iştah bu enerji fazlalığını telafi etmek üzere azalacak (azalamaz) değildir. Tipik olarak bu şekil hayatta erken dönemde başlar; yüksek doğum ağırlıklı bebekler erişkin çağda obeziteye daha yatkın olacaklardır ve erişkin çağdaki obezite ileri dönemde yüksek VKİ’nin önemli göstergeleri arasında yer alır. Yağ hücrelerinin uygun sinyaller gönderememeleri ya da beynin uygun sinyalıere uygun yanıtlar verememesi obezite patogenezinde esastır.

Yağ hücre boyutlarını ve sayısını kontrol eden mekanizmalar ortaya çıkarılmaktadır. Bir takım faktörler açık görülmektedir. Lipoprotein lipaz enzimi adipozit tarafından üretilir ve kapiller endoteliyumun üzerinde yer alıp yağ hücrelerinin sirküle şilomihonlar ve çok düşük dansiteli lipoproteinlerden yağ asitlerini almasına neden olur. Lipoprptein lipaz aktivitesi güçlenmiş yağ hücreleri lipoprotein trigliseritlerinin asimilasyonunda kompetitif avantaja sahip olabilirler. Enzim mezenterik yağ dokuda çok aktif olup erkeklerde abdominal obeziteye katkıda bulunabilirken gluteal yağ dokuda daha az oranda aktivasyon gösterir. Adipozitler albumine bağlı yağ asitlerini de alabilir. İkinci bir enzim; hormon-sensitif lipaz insülin tarafından inhibe edilir ve sinyallere cevaben ve intrasellüler siklik adenozine monofosfatı artırarak asipozit trigliseridlerinin parçalanmasını ve salınmasını düzenler. (cAMP) Obez insanların adipozitleri sinirlerden veya dolaşımda olan katekolaminlerden kaynaklanan lipolitik uyarıya direnç gösterebilirler. Hem erkek hem de kadınlardaki gluteal yağ dokusu abdominal yağlara nazaran adrenerjik uyarıya daha düşük lipolitik cevap verirler. Erkeklerde abdominal yağ dokusu kadınlardaki abdominal yağ dokuya nazaran daha yüksek a2 reseptör fonksiyonu göstermektedir bu da erkeklerde bira göbeğinin kadınlardan neden daha fazla görüldüğünün açıklaması olabilir.

anoreksiya-hastalığı-belirtileri-nelerdir

Bir adipozit maksimum ağırlık olarak imcg ye ulaşabilir. Daha fazla yağ doku depolanması için preadipozit farklılaşması ile adipozit sayısında artış gerekir. Bu hiperplaziye yönelik sinyal bilinmemekte olup aşırı kalorik alımın adipozit sayısında bir artışa neden L olmasında hitik bir bağlantı rolü olduğu sanılmaktadır. Bazı bulgular insan hayatının belli dönemlerinde adipozit hiperplazisine karşı duyarlı olduğunu ortaya koymaktadır. Bunun tersi olarak artmış adipozit sayısının aşırı besin alınımına neden olması da imkan dahilindedir. Depolanmış yağ kütlesi gluteal ve femoral obezitede olduğu gibi artmış hücre sayısına bağlı ise yağ hücreleri steatopigia denen durumda ve selülit olarak pek çok magazinde tartışılan haliyle tüketime çok dirençlidir. Bunun tersine yağ depolanması abdominal duvar ve visserada olduğu gibi hipertrofik hücreler ile olursa metabolik olarak çok daha aktiftir. Bunlar hipokalorik diyetler ile daha çabuk ortadan kaybolurlar ve abdominal obezitenin metabolik anomalilerine katkıda bulunurlar. Ilımlı obezite VKİ<40 daha ziyade artmış yağ hücre boyutu ile ilgili ciddi obezite ise VKİ>40 yüksek adipozit sayısı ile ilgili gibi görünmektedir.

Tek gen etkileri insan obezitesinde önemli rol oynamaz ancak biyolojik olarak önemli genler, bunların ürünleri, ve regülatörleri hızla ortaya çıkarılmaktadır. Temel olarak yağ dokudan üretilen leptin hormon beyne ulaşarak nöropeptid Y ve santral melanokortin reseptörlerine bağlanan Agouti related peptidi (AGRP) inhibe eder. Leptin ayrıca pro-opiomelanokortin salınımını ve leptin reseptörü OBR sentezini uyarır. Artmış leptin seviyelerinin bu etkileri sonucu besin alımı azalır ve eneri sarfiyatı artar. Leptin sentezi hiperglisemi, hiperlipidemi, dolu yağ asidi depoları ile indüklenir ve insülin üretimini baskılar. Konjenital leptin defekti olan fareler ve insanlarda hiperfaji sonucu ciddi obezite gelişip ek olarak hipogonadotropik hipogonadizm görülür. Leptin reseptör geninde homozigot mutasyonlar olan fareler ve insanlarda benzer olarak ciddi obezite ve ek olarak hipogonadotropik hipogonadizm gelişir. Ancak obez kişilerin çoğunda daha ziyade yüksek leptin seviyeleri ile karşılaşılmaktadır. Bu da insan obezitesinin geleneksel tiplerinin leptine dirençli olduğunu gösterir. Leptinin vücut ekonomisindeki primer rolü düşük seviyelerinde açlık sinyalleri ile beslenmeyi uyarması olabilir. Beslenmeyi kontrol eden santral mekanizmalar hipotalamusta yer alır. Ventromedial hipotalamustan çıkan uyarılar beslenmeyi inhibe ederken lateral hipotalamustan çıkan uyarılar beslenmeyi stimule eder. 1990’larda hipotalamusta bir takım nöropeptid ve reseptörler tanımlanmıştı. Bunların arasındaki aktivite seviyeleri ve sayısal etkileşimler obezitenin patogenezine ışık tutabilir. Arkuat nükleusta üretilen nöropeptid Y iştahın güçlü bir santral sinir sistemi uyaranıdır. Lateral hipotalamusta oreksin nöropeptid y 'ye benzer şekilde açlıkla artar ve intraserebroventriküler uygulanmasından sonra hiperfaji ve obeziteye sebep olur. AGRP leptin seviyelerinin düşmesi ile yüksek bir şekilde eksprese olup melanocortin4 reseptörü ile ilişkiye girer alfa melanocartin stimulan hormonun etkilerini antagonize etmeye başlar; bu etki karşılanmadığında iştahı azaltır ve metabolik hızı artırır. Son olarak; melanocortin -4 reseptörü ile ilişkiye girmeyen melanocortin konsantre edici hormon lateral hipotalamustaki nöronlar içinde hapis durumda olup açlık ve leptin defektinde yüksek oranda eksprese olur, ileri merkezlerde diğer nörotransmitterlerin etkilerini bütünleyici rol oynayabilir. Günümüzde beslenmenin farmakolojik kontrolü için pek çok potansiyel hedef tanımlanmış durumda olup bunlar da iştah ve obezitenin kontrolü adına yeni ilaçların keşfine yol açabilmelidir. Obezite ile ilgili spesifik bir yeme şekli olan gece yeme sendromu, farkında olunandan aslında daha yüksek oranda mevcuttur. Hastalar sabahları anoreksik akşamları hiperfajik olurlar, ve uyku problemleri ile mutfağa tekrarlayan ziyaretlerde bulunurlar. Bu davranış geceleri plasma leptin ve melatonin seviyelerinde normalin altında bir artış ile birlikte olup sebep ve sonuçları henüz tam açık değildir. Obezite; sebebi ne olursa olsun oluştuktan sonra kolaylıkla kontrol altına alınamayan bir durumdur. Artmış yağ hücre boyutları, ve sayısı korunurken yağ hücreleri kaloriden mahrum kaldıklarında beslenme azlığı durumlarını beyne ileterek iştahı artırıyor gibi görünmektedir. Dahası kalori kısıtlaması ile kilo kaybı sağlanmaya çalışıldığında obezlerde enerji sarfiyatı normal bireylere göre azalmaktadır.

anoreksiya-hastasi-genc-kiz-spor-sayesinde-kim-684150_9408_4_b

Daha önce bahsedildiği gibi bölgesel olarak depolanmış vücut yağı obezitenin sağlıkla ilgili ek sonuçları ve metabolik özellikleri açısından farklılık gösterirler. Erkeklerde karakteristik olarak oluşan obezite hipertansiyon, insülin direnci, hiperürisemi, ve dislipoproteinemi (metabolik sendrom- sendrom x) ile yakın bir şekilde ilgilidir. B3 adrenoreseptör gen mutasyonu predominant olarak visseral yağ doku depolanmalarında ortaya çıkar ve bel kalça oranı, glukoz intoleransı, ve yüksek kan basıncı ile ilgilidir. Rol oynayan mekanizma, visseral yağ dokunun katekolaminlerin mediatörlüğünde gerçekleşen lipolizise karşı duyarlılıklarının artmasıdır. Artmış serbest yağ asidi salınımı karaciğerden VLDL üretimine neden olup iskelet kası trigliseridlerini artırarak insülin direncine neden olur. Kalça, gluteal ve femoral bölgelerdeki yağ doku birikimi ile kendini gösteren dişi ya da ginekoid tip obezite metabolik olarak düşük öneme sahip gibi görünmektedir. Bel kalça oranı bu obezite tiplerinin ayrımlaştırılması için kullanılmaktadır. Oranın erkeklerde> 1.0 kadınlarda >0.6 olması istenmeyen android obezite şeklinin göstergesidir. Yani bir elma olmaktansa bir armut gibi olmak daha sağlıklıdır.

Arzu edilenden 45 kg (100 pound) veya %60 daha kilolu olanlar ciddi obez olarak sınıflandırılırlar. Bu; 157 cmlik bir kadının 109 kg veya 173 cm bir erkeğin 123 kilo olmasına eşittir. En büyük riski kardiyo respiratuar problemler oluşturur. Kronik hipoventilasyon sık olup; hiperkapni, pulmoner hipertansiyon ve sağventriküler kalp yetmezliğine neden olur. Sol ventrikül işlev bozukluğu da hem hipertansiyona hem de hipovoIemiye bağlı ortaya çıkabilir. Ciddi epizodik hipoksi; aritmilere ve ani ölüme neden olup normal kiloda olanlara nazaran ciddi obezlerde on kat daha sıktır. Hastalığın psikososyal sonuçları da oldukça ürkütücüdür. Kendine özgüven ve vücut algısı bozulur ve vücut boyutlarının mobilyalar, elbiseler, araçlar gibi klasik kullanımlar için çok iri hale gelmesi nedeniyle aşağılanma hissi günlük hale gelir.

VKİ’nin 19-27 arasında olduğu durumlarda vücut görüntüleri çok değişiklik gösterebilir ve bu sınırlarda VKİ ile sağlık arasında bir korelasyon varlığından bahsedilmez. Genç bir bireyde orta derecede bir kilo artışı bile artmış kardiyovasküler ve total mortalite hızları ile ilişkilidir ve etki düşük VKİ seviyelerinde erkeklerde kadınlardan daha barizdir. VKİ ile yüksek risk arasındaki ilişki yaş ilerledikçe daha bariz hale gelir. 60 yaş üzeri kadın ve erkeklerde ılımlı obezite 12 yıllık mortalitede %20 artış demektir ve bu artışın yarısı kardiyovasküler hastalıklardan kaynaklanır. Hipertansiyon ve diyabetes meııitus açıkça obezite ile bağlantılıdır. Hipertansiyon muhtemelen sempatik aktivite veya insülin direncine bağlı olarak obez hastalarda daha sık olsa da her iki mekanizma da tam olarak açıklanabilmiş değildir. Tip2 DM fazla kilo ile maskelenebilir ve agreve olabilir ve bu komplikasyon ılırnIı obezitenin en önemli bulgusu olabilir. Sebep insülin direnci gibi görünmektedir ancak pek çok obez hastada hiçbir zaman hiperglisemi gelişmez. Obezite özellikle ılımlı glukoz intoleransı varlığında yüksek trigliserit ve düşük yüksek dansiteli lipoprotein seviyeleri ile birliktedir. Son olarak; obezite kolelitiyazis, endometrial karsinorna, ve pseudotumör serebri riskini artırır.

Amerikalılar yıllık kilo kaybetme programlar ve diyet ürünleri için milyarlarca dolar harcamaktadırlar ve herhangi bir zamanda nüfusun üçte biri diyet yapmaktadır. Obezitenin tedavisine yönelik olarak düşük kalorili diyetler en yaygın olarak kullanılan yöntemlerdir. Kalarileri sayıp her şeyden az miktar’da yeme fikri çekici gelse de başarı olanı düşüktür. Davranış uygulama teknikleri, uyarı kontrol üzerinde yoğunlaşma, obez yeme stili, grup ve aile desteği, destek prosedürleri, ve egzersiz muhtemelen daha etkilidir. Bu agresif programlar yılda yaklaşık 6 kg kayba neden olurlar. Ancak bu uygulayıcılru’ın yaklaşık %90’1 ortalama 5 yıl içinde ilk kiloya geri döner. Bunların yanında daha popüler ancak başarı oranı düşük sayısız beslenme dengesizliği üzerine (ağırlıklı olarak pirinç, üzüm diyeti) kurulmuş diyetler vardır. Bu tip diyetler geçici süre faydalı olurlar çünkü hem yağ hem de karbonhidrat açısından çok düşük olan diyetler monoton ve lezzetsiz hale gelirler. Karbonhidratlar açısından çok düşük olan diyetler ketojenik olup iştahı inhibe ederler. Klasik besinlerin kısıtlandığı ve pahalı diyet takviyelerinin kullanıldığı diyetler dramatik kısa dönem etkileri gösterseler de potansiyel olarak tehlikelidirler. 800 kalorinin altındaki hiç bir diyet tıbbi gözetim olmadıkça alınmamalıdır. Kısa zaman önce çok düşük kalarili sıvı protein diyeti sonucu ventriküler taşikardi ve fibrilasyon nedeniyle kayıt altına alınmış 50’den fazla ölüm vakası mevcuttur. Diyet kitapları ve sistemlerinin olağanüstü reklam başarılarına rağmen sadece kalOl’i kısıtlaması öngören hiçbir diyet 12- 18 aydan daha uzun süreli etkin olamamıştır. Anoretik ilaçlar potansiyelolarak bağımlılık yaparlar sıklıkla güvenli değildirler ve düşük etkilidirler. Tıbbi profesyoneller ve kamu 1990’larda kombine olarak piyasaya sürülen fenfluramin ve fenterminin kalp kapak hastalığına sebep olduğu konusunda sık eleştiri almıştı. Herhangi bir şekilde ilaç kötüye kuııanım öyküsü olan hastalar tüm amfetamin türevierinden uzak kalmalıdırlar. Anorektik ajanlar kısa dönemde diyet, davranış değişimi, ve yakın tıbbi gözetim ile birlikte bir program içinde fayda gösterirler. Obeziteyle ilgili patofizyolojik faktörler daha iyi anIaşıldıkçadaha spesifik ve etkili yaklaşımlar ortaya çıkacaktır.

Önce anorektik ajanlarla birlikte 200-800 kcal/gün ciddi kalori kısıtlanması denenmelidir. Genel kural %90
başarısızlıktır. Normalden 45 kg fazla olan ve medikal tedaviden fayda göremeyen bireyler mide boyutlarımn küçüıtülerek bir öğünde alınan besin miktarının azaltılmasına yönelik cerrahi için adaydıriar. Vertikal bantlı gastroplasti; midenin küçük kurvatürü boyunca çıkışı sınırlanmış küçük bir poş (cep) oluşturulmasına dayanır. Gastrik by pass prosedürleri ise alt mide yerine jejenum lopuna drenaj sağlayan küçük bir poşun oluşturulmasına dayanır. Hastalar gastrik cerrahiden sonraki 1 yıl içinde fazla kilolarının yaklaşık %40-50’sini kaybederler ancak bazıları ise kaloriden yoğun sıvılar tüketerek tekrar kilo alırlar. ABD’de i998-2002 arasında bariyatrik cerrahi sayısı dörde katlanmıştır. Bu cerrahinin uzun dönem etkileri ve güvenilirliği açık değildir. Morbid obeziteye yönelik intestinal bypass cerrahisi uzun dönem kabul edilemeyecek komplikasyonlar nedeniyle uygulanmamaktadır.

anoreksiya-nevroza-nedir3

Bu iki psikiyatrik bozukluk beden imajının bozulması ve anormal yeme şekilleri ile karakterizedir. Bunların hiçbiri için özel bir patognomonik bulgu yoktur ikisi de birbirine benzer özellikler gösterirler ve karışabilirler. Her iki bozukluğun da tedavisi ciddi tıbbi komplikasyonlar oluşturabilmelerine rağmen psikiyatriktir. Amerikan kadınları için hayat boyu anoreksia nevroza insidansı %0,5’tir. Amenore açısından değerlendirilen kadınlarda bu oran %5-15 arasındadır. Hastalık kadınları erkeklerden en az 10 kat daha fazla etkiler. Başlangıç tipik olarak adolesan dönemde olur, ancak menapoz gibi geç dönemlerde de görülebilir. Anoreksiya nervoza temelde açlığın yaygın olmadığı ancak zayıf olmanın bir gereklilik olarak kabul edildiği toplumların hastalığıdır. Bu yüzden ciddi olarak dans, atletizm, ve modellik gibi konularla ilgilenen kişiler risk altındadır.

ABD 'de puberte öncesi çocuklar sıklıkla vücut algılarıyla ilgili çekinceleri dile getirmektedirler. Bazı bireyler kendilerini zayıflığa yönlenme konusunda tetikleyen olayları hatırlayabilirler. Alışıldık pubertal kilo artışı etkilemniş kız çocuklarının çoğunda kritik olabilir. Besin alımının kısıtlanması başta kişi tarafından gönüllü olarak uygulanır ve tıkınırcasına yeme, kendi kendine kusma, purgatif ve diüretik kullanımı ve aşırı egzersiz gelişmeyebilir. Hastalar kendilerini fazlaca iri ama diğer insanları normal olarak görürler. Anoreksiya nervoza nedeniyle tedavi olan hastaların beyin omurilik sıvı analizlerinde deneysel olarak beslenmeyi azalttığı bilinen yüksek miktarda serotonin bulunsa da anoreksiya nervozanın sebebinin bu olup olmadığı henüz açık değildir. Tipik vakalarda anoreksiya nervoza teşhisi zor değildir. Erkeklerde veya yaşlı kadınlarda oluşan atipik vakalarda malignite, kazanılmış immün yetmezlik sendromu, malabsorbsiyon ve hipertroidizm araştırılmalıdır. Anoreksiya nervozada kilo kaybı genellikle menarşın ilk yıllarında başlar ama başlangıç 40 yaş sonrasına kalabilir. Arka arkaya 3 kez adet görmeme ile karakterize olan amenore kural olup kilo kaybı ve düşük gonadotropin seviyelerine sekonder bulunur. Düşük gonadotropin seviyeleri azalmış leptin seviyelerine bağlı olabilir. Erkekler düşük libido ve impotans yakınması getirirler. Hastalık erken adolesan döneminde başlarsa büyüme geriliği ve patolojik kırıklar görülebilir.

Fizik muayenede düşük miktarda sübkütanöz yağ doku, sıska bir yüz, atrofik memeler ve kalçalar ve boyun ile ekstremitelerde lanugo benzeri aşırı tüylenme görülür. Erişkin kadınlar için vKi < 18.5 dir. Ekstremiteler soğuk, siyanotik, ve ödemli olabilir. Deri sıklıkla hiperkarotenemi nedeniyle sarımsı renktedir. Bradikardi ve hipotermi muhtemelen düşük triiyodotronin seviyelerine bağlı olarak gelişir. Hipovolemi ve diabetes insipidus nedeniyle hipotansiyon gelişebilir. Fizyolojik profil doğru tanıya yönlendirici olur; hastalar zaten ince olmalarına rağmen kilo almaktan korkmaktadırlar. Laboratuar bulguları tanı koydurucu olmayıp genellikle düşük gonadotropin ve gonadal hormon seviyelerini, hiperkortikolizm, ve hasta tiroid sendromunda olduğu gibi düşük T3 ve yüksek reverse T3 seviyelerini içerir. Zaman zaman pansitopeni oluşsa da ciddi enfeksiyon,hipoglisemi sayısında artış olmaz, nadiren hipoalbüminemi, ve hiperkolesterolemi oluşur. Tuvalete çıkmayan hastalarda hipokalemi nadir görülür. Abdominal radyografik çalışmalar gastrik distansiyon ve megaduodenum gösterebilir ve ekokardiyografi azalmış sol ventrikül kitlesini ve mitral kapak hareket anomalilerini tanımlayabilir.

Anoreksiya nervozalı tüm hastalar yeme bozukluklarında tecrübesi olan bir psikiyatr veya psikolog tarafından değerlendirilmelidir. İdeal vücut ağırlıklarının %65’ine sahip olan hastalar ayaktan takip edilebilinir. Bu değerin altında olanlar ise psikiyatrik ve nutrisyonel bakım için yatış adaylarıdır. Eğer hasta günlük ihtiyacının 500 kal üzerinde besin alamıyor veya almak istemiyor ise periferal parenteral nutrisyon desteği (bk. Konu 60) veya tüp ile beslenmesi düşünülmelidir. Hipotalamik ve endokrin problemler genellikle vücut ağırlığı normalin %85’ine yaklaştıkça düzelir. Amenore birkaç ay daha sürebilir ancak adetler özel bir girişim gerekmeksizin normale döner. Anoreksiya nervoza hastaları için mortalite hızı on yıl başına yaklaşık %6’dır. Vakaların en az %50-60’ı normal yeme alışkanlıkları ve normal kilolarına kavuşurlar. Hastaların %20’sinde tedaviye rağmen hastalık kranikleşir. Prognoz blumik özellikleri olanlarda veya uzun süre hasta olanlarda daha kötüdür.

Geniş bir Kanada çalışmasında hayat boyu bulimia prevalansı kadınlar için % 10 erkekler için %0.1 olarak bulunmuştur. Daha dar kapsamlı çalışmalarda üniversite öğrencilerinde blumik semptomlara % 20 oranında rastlandığı gösterilmiştir. Blumialı hastaların ailelerinde ciddi depresyon ve madde kullanımı, özellikle alkolizm, normalden altı kat daha fazla görülmektedir. Aynen anoreksiya nervozada olduğu gibi blumia için de tetikleyici mekanizma pubertede kazanılan yağ doku ve kilo artışı gibi görünmektedir. Blumianın temel noktası tekrarlayan tıkmırcasına yemedir. Bu yeme şekli kişiyi tedirgin eder, suçlu hissettirir ve vücutağırlığını kabul edilebilir bir seviyenin bile altında tutma ihtiyacı doğurur. Uzun açlıklar, kendi kendini kusturma, reçetesiz anorektik ilaç (diüretik, emetik, laksatif) ile bu amaç elde edilmeye çalışılır. Anoreksiya nervozalı hastaların tersine blumialı hastalar genelde kontrollerini kaybettiklerinin farkında olup dış yardımlara açıktırlar. Blumialı hastaların VKİ’leri normal hatta yüksek bile·olabilir ve fiziksel bulgular belirsiz olabilir veya rastlanmayabilir. El sırtındaki kalluslar veya çizikler zorlanma sırasında dişleri olan temas sonucu ortaya çıkabilir. Parotis veya diğer tükürük bezlerinin büyümesi nedeniyle hastaların %50 sinde yanaklar şiş olabilir ve serum tükürük amilazı artmış olabilir. Dişlerin linguaJ , palatal, ve posterior yüzeylerinde dekalsifikasyon ve aside bağlı enamel çözünmesi ile erozyonlar görülür. Sık tıkınınca yeme ve kusma gastrik veya özefageal pertorasyon veya kanarna, pnemomediastinum, veya sübkütenöz amfizeme neden olabilir. Kusma için yoğun ipeka kullanımı emetin toksisitesi ile mjyopatik zayıflık ve elektrokardiyografık anomalilere yol açabilir. Gastrik sıvıların azalması ile artmış karbondioksit seviyeleri ve hjpokloremi nedeniyle metabolik alkaloz ile sonuçlanabilir. Diüretiklerin kötü kullanımı hem hipokloremi hem de hiponatremiye yol açabilir. Menstruel düzensizlikler yaygın ancak amenore nadirdir.

_780x780-lyg0qrlcdz

Blumialı hastalar fiziksel veya psikososyal problemler nedeni ile genelde hastaneye yatınlmaya ihtiyaç göstermezler. Psikiyatrik değerlendirme ve yönetim çok etkili olabilir. Düşünme prosesi ve modifikasyonu ile ilgili olarak bilişsel davranışsal tedavi muhtemelen direk anksiyeteye yönelik veya antidepresanlar ile tedaviye yönelik bir yaklaşımdan daha üstündür. Desipramin ve gerekirse fluoksetin reçetelenmesi etkili olabilir. Hastaların çoğunda ilk 6 ay içinde olmak üzere 2 yıl içinde relaps görünür ve ek tedaviye ihtiyaç duyulur. Blumja nevroza nın mortalitesi düşük olup hastaların az bir kısmı anoreksiaya ilerler. Ancak başarılı bir şekilde tedavi olmuş blumia hastaları bile alkol ve diğer madde bağımlılıkları için yüksek risk altındadır.

Her hastanın beslenme durumunun açıkça göz önüne alınması gerekir. Bu değerlendirmenin boyutları bireye ilişkin faktörlere bağlı olarak değişebilir ama sağlık ekibi klinik kararlara varmadan önce hastanın bu değerlendirmesinin tam olarak yapılması gerekir. İleri derecede malnütrisyonlu hastaların hastaneye yatırılma sebepleri ne olursa olsun gidişatları daha kötü olmaktadır. Bu değerlendirme sonucunda birinci basamakta erişkiniere gerekli nutrisyonel desteğin sağlanmasının ardına akut hastalık veya diğer stres faktörleri ile oluşan hastalıklara karşı uygulanması gereken tedavinin boyutları azalacaktır. Dahası bu değerlendirme ile hekim veya hastanın farkında olmayabileceği bir takım hastalıklar da ortaya konabilir (çölyak, alkolizm) Tek başına nutrisyonel yeterliliği tarif etmek için bir kriter yoktur. Yağsız vücut ağırlığı 70 kg olan bir erişkinin besin alınamaması durumunda metabolik ihtiyaçlarının karşılanabilmesi için yağ depolarına (15 kg) proteine (kas içinde 6 kg) ve glikojene (0,4 kg) ihtiyacı vardır. Bu eneıji depolarının tükenmesi kötü beslenmenin bir göstergesi olabilir ve boya göre düşük ağırlık, düşük vücut kitle indeksi, az miktarda subkütenöz yağ dokusu, düşük kas kitlesi ile kendini gösterir. Vitamjn ve mineral eksikliği ise genel veya spesifik olarak fizik muayene bulguları, belirli hastalıkların varlığı ve diyet öyküsü ile ortaya konabilir. Beslenmenin yeterliliğinin değerlendirilmesi için bir takım ölçütler kullanılabilir ancak sıradan bir klinisyen antropometri, kalorimetri veya biyoelektriksel impedans gibi kantitatif uygulamalara eğilecek ne zamana ne de tecrübeye sahip olmayabilir. Ancak bir kan örneğini serum albumin seviyesinin değerlendirilmesi için göndermek de uygun araştırma yöntemi değildir. Buradan elde edilecek normal bir sonuç ciddi nutrisyonel bozuklukları dışlamaz ve düşük bir sonuç ise protein sentezinin yıkımının altında kaldığı bir durumun göstergesi olabilir.

Benzer şekilde lemfopeni de özellikle akut strese adrenokortikotropik hormon ve kortikosteroid yanıtında olduğu gibi malnütrisyon haricinde diğer nedenlere bağlı olabilir. Erişkinierin su ihtiyacı yaklaşık olarak 30 ml/kg/gün veya 1 kc al enerji başına 1 ml’dir. Susuzluğunu dile getiremeyen yaşlılar ve diğer bireyler serum ozmolaliteleri yönünden değerlendirilmelidir. Serum ozmolalitesinin rutin olarak hesaplanıp eğer endikasyon var ise total sıvı volümünün artırılıp azaltılması suretiyle ayarlanması gereklidir. Asit, ödem,
kalp yetmezliği, veya entrensek böbrek hastalığı olan bireylerde düşük idrar çıkışı nedeni ile su ihtiyacı azalmış olabilir. Fistül, gastrointestinal drenaj veya bozulmuş su tutumu olan hastalar daha fazla su ve elektrolit ihtiyacı gösterebilirler.

Protein ve karbonhidratlar yaklaşık olarak gram başına 4 kcal yağ ise 9 kcal eneıji sağlar. Tipik bir Amerikan diyetinde kalorinin %16’sı protein, %37’si yağ ve %47’si karbonhidratlardan oluşmaktadır. Sağlıklı bir erişkin günde kilo başına yaklaşık 30 kaloriye ihtiyaç gösterir ve protein bu miktarın %15’i kadar cı g/kg/ gün) olmalıdır. Majör travma, yanık, inflamatuar bağırsak hastalığı veya enfeksiyonlar gibi stresieri olan hastalarda kas proteinlerinin katabolizmasının önlenebilmesi amacı ile protein ihtiyacı artar. (1.5 g/kg/gün) Bir takım amjno asitlere esansiyel denmesinin sebebi bunların sentez edilemeyip nutrisyon içinde elde edilmeleri nedeniyledir. Benzer şekilde iki uzun zincirli yağ asitleri esansiyeldir.

Pek çok metabolik reaksiyon için metal iyonlar vitaminler sıklıkla enzimlerin kofaktörü olarak gereklidir. Kofaktörler reaksiyonların içinde harcanmamalarına rağmen vücuttan kaybedilmeleri nedeni ile replase edilmelidirler. Hekim basit ölçüt ve sorular ile bir şahsın malnütre olduğuna dair kanaat sahibi olabilir. Örneğin hiçbir çaba göstermeden geçen birkaç ayda vücut ağırlıklarının %10 ya da daha fazlasını kaybedenler veya ideal ağırlıklarının %90’ının altında olanlar veya VKİ < 18.5 olanlar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidirler. Kilo kaybı isteyerek bilerek bile olsa ideal kilolarının %85’inin altında olanlar malnutre olarak değerlendirilmelidir. Yağ dokuları az, kas kitleleri yüksek miktarlarda olan bazı atletler, sağlıklı olmalarına rağmen bu kapsam içinde görünebilirler. Ancak bu şahıslar bir travma veya akut hastalığa maruz kaldıklarında rezervleri düşük olarak değerlendirilmelidirler. Malnütrisyonun sebepleri farklıdır ve herhangi bir hastada çok sayıda faktör beraber olabilir. Örneğin bir kanser nedeniyle enerji ihtiyacı artmış yaşlı bir hasta tedavi veya depresyon nedeniyle anoreksik olabilir veya gerekli besini elde edebilmek için sosyal destekten yoksun olabilir. Çözüm yollarında tüm bu farklı bileşenler düşünülmelidir.

Nutrisyonel desteğin uygun tarzı düşünü!ürken bazı konular da göz önüne alınmalıdır. Öncelikle özellikle parenteral uygulamada bu destek pahalı olup bir takım komplikasyonlar ile beraber olabilir. İkinci olarak desteğin zamanı önemlidir. Malnutre bir hastada desteği n majör cerrahi gibi bir olayın ardına bırakılmasından ise bu girişimin öncesinde sağlanması çok daha faydalı olabilir. Üç; desteğin bileşimi hastada tespit edilebilecek spesifik kayıplara göre düzenlenebilir. Dört; tedavinin süresi özellikle tedaviye cevap durumu göz önüne alınarak planlanmalıdır. Nutrisyonel destekten fayda görebilecek hastalar listelenmiştir. Genelde malnütrisyon kriterlerine uygun hastalar nutrisyonel destek adaylarıdır.7 gün veya daha uzun süre uygun beslenemeyecek olan hastalar başvuru anında destek kapsamına alınmalıdır. Son olarak nutrisyonel ihtiyaçları karşılandığında farklı hastalık antitelerine sahip olan hastaların hastanede kalış süreleri kısalır ve iyileşme süreleri hızlanır.

752x395-anoreksiya-hastaligi-nasil-baslar-irem-dericinin-hastaligi-ne-anoreksiya-nedir-1505818139378

Kontrendikasyonlar olmadıkça en uygun yol enteral yoldur. En kritik hastalar bile enteral besIenmeyi
tolere edebilirler. Barsakların kullanılması barsağın açlığını, barsak atrofisini ve mukozal geçirgenlikte bakterilere karşı istenıneyecek derecede artışı önler. ince barsaklardan emilim besin maddelerinin çoğunu enterohepatik sirkülasyona sunar glisemi ve lipemiyi azaltır, besinlerin karaciğerden ilk geçişlerinde çekilmelerine olanak sağlar ve aynı zamanda beslenmeye fizyolojik endokrin yanıtın oluşmasına neden olur. Bunun aksine subklavian veya internal juguler ven aracılığı ile santral parenteral nutrisyon kateter konulan noktada %4-6 mekanik komplikasyonlar gösterir. Bu komplikasyonlar pnömotoraks, hemotoraks, kan damarlarının, brakial pleksusun ve torasik kanalın hasar görmesidir. Parenteral beslenme alan hastaların %5’inde tünel ve hat sepsisi, metastatik abse, ve sağ taraflı endokardit gibi enfeksiyöz komplikasyonlara rastlanır. Detaylara çok dikkat edilmez ise ciddi hiperglisemi, ve sıvı asit baz ve elektrolit
bozuklukları yanında nutrisyonel bozukluklara parenteral beslenme pratiğinde daha sık rastlanır. Pek çok hastanenin bu aktiviteye yönelik ekipleri vardırPeriferal parenteral nutrisyon (PPN) iki hafta süresince kol veya eldeki bir ven yolu ile kısmi veya tam nutrisyon sağlar. Ardından bu venöz yol ile ilgili zorluklar ortaya çıkar. PPN solüsyonları 0’oıo’dan daha fazla glukoz içeremez ve tipik olarak %5 kullanılır. Yüksek ozmolaliteli solüsyonlar ağrılı trombofilebitlere neden olurlar. Bu yüzden ortalama kal or i verilebilmesi için
yüksek miktarlarda PPN gerekir ve hastanın bu hacimleri tolere edebilmesi önemlidir. Klinisyenler sıklıkla uygulama yolu konusunda sınırlı opsiyonlara sahiptirler. Nazogastrik besleme tüpleri hiçbir zaman küçük çaplı silikon veya poliüretan tüpler bile kuııanılıyor olsa 4-6 hafta üzerinde pratik değildir. Bunun ardına perkütan endoskopik gastrostomi (PEG) veya jejunostomi (PEJ) tüpleri gereklidir. Ciddi infiama-tual’ barsak hastalığı olan veya süperior mezenterik arter enfarktüsü nedeniyle veya başka sebeplerle kısalmış barsakları olanlar parenteral nutrisyona ihtiyaç gösterirler. Tüm parenteral nutrisyon solüsyonları proteinlerden ziyade amino asitleri içerirler. İki litre %5 amino asit solüsyonu 80 g proteine eşittir. Hastalıklara spesifik amino asit karışımları vardır ama bunların dengeli esansiyel ve nonesansiyel amino asit karışımlarına üstünlükleri tartışmalıdır.

Böbrek hastalığı olan hastalara yönelik hazırlanmış ilaçlar nitrojen yükünü sınırlamak için sadece
esansiyel amino asitleri içerirken, valin, lösin ve izolösin seviyeleri düşük olan karaciğer yetmezliği olan hastalara yönelik hazırlanmış ilaçlar bu dallı aminoasitlerden zenginleştirilmiştir. Parenteral nutrisyon formulasyonlarındaki kalorilerin çoğu dekstroz ve yağdan elde edilir. %25-30 kadar yüksek dekstroz konsantrasyonları santral kateterler ile infüze edilebilinir. Lipid emülsiyonları pankreatit veya ciddi hipertrigliseridemi nedeniyle kontrendike değilse total kalorinin %20-40’lnı karşılamak amacıyla kullanılabilir. Lipid emülsiyonları hipertonik olmaktan çok izotonik olup esansiyel yağ asitlerini içerirler. Beııi bazı hastalarda lipid emülsiyonlan aşırı dekstroz uygulanması ile oluşabilecek ciddi hiperglisemi, hepatosteatoz, ve hiperkapni riskini sınırlarlar. Piyasada olan enteral beslenme formüllerinin çoğu 1 kcal/mL eneıji içerir ancak 1.5 kadar yoğun kalori içeriği olanlar da bulunmaktadır. Kalori sağlayıcı olarak genellikle soy proteinler mısır nişastası veya şurup ve bitki yağı kuııanılır. Karbonhidratlarının çoğunun kompleks olmalarından dolayı bu formüllerin ozmolaliteleri rölatif olarak düşük olup ortalama hacimler diyareye neden olmazlar. Formüllerin ayrıca çoğu laktoz ve glutensiz olup rezidüleri azdır.

Piyasadaki enteral solüsyonlar yeterli vitamin, elektrolit, eser mineralleri günde 2-3 L verildiklerinde uygun nutrisyon sağlayacak şekilde içerirler. Çoğunluğu 2 g’ dan az sodyum içerir ve tuz alımının sınırlanması gerektiği zaman kabul edilir. Parenteral solüsyonlar rutin olarak eser minerallere ek olarak suda çözünebilen vitaminiere sahiptirler. Bunun istisnaları her sabah intramüsküler yoldan enjekte edilmesi gereken vitamin B 12 ve birkaç ay sonra eksikliği ortaya çıkacak olan selenyum ve molibdenumduro Hastane nutrisyonel destek ekibi standart bir elektrolit karışımı tavsiye eder ancak hekimler bunları dikkatle inceleyip gerekli olan anlarda ilgili değişimleri yapmalıdır. Santral parenteral beslenmenin ilk ıo gününde hücreler tarafından potasyum geri emilimi çok yüksek düzeylerde olabilir bu da başlangıç infüzyonlarında yüksek potasyum hızlarının olmasına ihtiyaç gösterebilir.

300,000 den fazla Amerikan vatandaşı evde enteral tüple beslenme (HETF) programına dahildir. Bunun için en çok görülen neden malignite (%40) ve yutmanın nörolojik olarak bozulmasıdır. Gastrostomi tüplerinin endoskopikolarak yerleştirilmesinin kolaylığı HETF’ye yönelik ihtiyacı dramatik olarak azaltmıştır. En az 50,000 Amerikalı evde parenteral nutrisyon almaktadır ki bu rakam dünyanın kalanının yıllık prevalansından fazladır. Genellikle kabul edilen endikasyonlar; Crohn hastalığı, iskemik barsak hastalığı, fistü ller, ve gastrointestinal motilite bozukluğudur. ABD 'de HPN alan hastaların yaklaşık %40’1 kanserdir. HPN’in yıllık maliyeti 55.000 dolar iken HETF için bu rakam yaklaşık 10.000 dolar civarındadır.Crohn hastalığı olanlara sağlanan evde nutrisyonel destek 20 yıldır sürdürülmekte olup genellikle uzun dönem sağ kalım ile birliktedir. HETF ve HPN birkaç başka durum içinde uygunlardır. Ancak çok yaşlı ve terminal dönemdeki hastalarda hayatı birkaç hafta veya ay daha uzatabilmek için ev nutrisyonel desteğin kullanımı tartışmalıdır. Maliyet bir tarafa; hekimler bu tip hastalara yapılacak desteğin hayatı mı yoksa ölüm sürecinimi uzattığını sorgulamalıdırlar.

lipid-metabolizmasi-78-638

Lipid terimi, polar olmayan çözücülerle çözünebilen maddeleri belirtir. İnsan hücresindeki önemli çeşitleri yağ asitleri, glikolipidler, sfingolipidler, fosfolipidler. yağda eriyen vitaminler (A, D, E ve K) ile steroidleri kapsar. İnsan vücudunda işlevsel rolü olan tüm lipidler, bazı vitaminler ve uzun zincirli doymamış yağ asitleri dışında, vücut içinde üretilebilirler. Makromoleküllerin özellikle yıkımı ve üretimindeki defektler yağ metabolizmasının önemli doğuştan bozukluk]arına neden olurlar. Besin olarak birçok çeşit yağ alınır, çoğu öncül, yakıt ya da her ikisi olarak görev yapacak küçük parçalarına ayrılırlar. Bu bölümde iki çeşit lipid; trigliseridler (TG) ve kolesterol tartışılacaktır. Her ikisi de hem besinlerle alınır hem vücutta üretilirler ve esasen aterosklerozdaki patolojik etmenler olarak rollerinden kaynaklanan klinik öneme sahiptirler. TG gliserole ester bağıyla bağlanmış üç serbest yağasidi zincirinden oluşur. Serbest yağ asitleri yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarında kolesterole de esterlenebilirler, membran lipidlerinin başlıca bileşenidirler ve tercihen açlık, egzersiz veya yüksek yağ diyetlerinde enerji kaynağı olarak yükseltgenirler. Serbest yağ asitlerinin mitokondride yükseltgenmesi, kalp, karaciğer ve böbrek tarafından eneıji kaynağı olarak glukoza yeğlenen asetoasetat oluşturur. Aerobik egzersiz sırasında çizgili kaslar enerjisinin %60 ya da daha fazlasını serbest yağ asitlerinden karşılar. Kolesterol esterleri ve TG hidrofobiktirler, kan dolaşımında taşınmaları, hücre içine alınmaları ve dışına salınmaları, fosfolipitler ve apolipoproteinlerle birleşik olarak, yoğunluk değişimi santrifügasyonunda nasıl ayrıldıklarına bağlı olarak isimlendirilen lipoprotein parçacıkları içinde olur. Yirmiden fazla iyi bilinen apoprotein ki bunlar yaratıcılıktan uzak şekilde alfabetik olarak isimlendirilmişlerdir ve genom boyunca yayılan genlerce kodlanırlar, çeşitli lipoproteinlerin yüzeylerinde kümelenirler.

Apolipoproteinler, lipoprotein miçelini dengelerler, hücre membran reseptörleri tarafından tanınırlar ve enzim kofaktörleri olarak iş görürler. Lipoproteinler ve trigliseridlere klinik ilginin çoğu, aterosklerozla olan epidemiyolojik ilişkisinden kaynaklanır. Plazma yoğunlukları ateroskleroz ve komplikasyonlarının oluşumuyla düz ilişki gösterenler TG. düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), orta yoğunluklu lipoproteinler (lDL), kalıntı parçacıklar ve lipoprotein (a) (Lpa 1) iken HDL yoğunluğunun kardiyovasküler riskle ilişkisi ters yönlüdür

Tipik Amerikan diyeti günlük 50- 120 g yağ (esas en TG) içerir, bu kalori alımının %40’ını oluşturur ve insanların büyük çoğunluğu için ihtiyaç duyulan ya da istenenden fazladır. Tipik batı diyeti 400-500 mg/gün kolesterol içerir ve bu idealin %50 veya daha fazla üzerindedir. Diyetteki TG, pankreatik li paz tarafından parçalanır, barsak mukoza hücreleri tarafından emilir ve mezenterik lenfatiklere şilomikron olarak salgılanırlar. Karaciğer de diyetle fazla eneıji alındığında istendik olmaktan çıkan plazma serbest yağ asitlerini trigliseritlere dönüştürür ve plazmaya günlük ek 10-30 g çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) trigliseritleri salgılar. Hem şilomikronlar hem VLDL, plazma HDL’sinden apolipoprotein C-II (apo C-LL) alır. Apo C-LL kas ve adipoz doku kapiller endotelinde bulunan lipoprotein lipaz için kritik bir kofaktördür. Şilomikron ve VLDL trigliseritlerinin yıkımından sonra fazla fosfolipid, kolesterol ve apoproteinler HLD’lere taşınırlar ve HDL kitlesini arttırırlar. Şilomikron trigliseritlerinin yıkımından sonra kalan kalıntılar
karaciğer tarafından çok hızlı şekilde temizlenir ve normalde plazmada birikmezler. Hepatik heparan sülfat proteoglikanlarına (HSPG) bağlanıp şilomikron kalıntılarının kan akımından hızla temizlenmesini sağlayan apolipoprotein E (apo E) bu süreci şilomikron yüzeyinde yürütür. Şilomikron yüzeyindeki apo E daha sonra özgün olarak hepatosit memebranındaki hem LDL reseptörüne hem de lipoprotein reseptörü alakalı proteine (LRP) bağlanır ve hücre içine alınır. Bazı VLDL kalıntıları (%30’dan %50’ye kadar) doğrudan karaciğer tarafından temizlenir ve kalanlar IDL’ye çevrilir. IDL normalde kısa ömürlüdür ve lipazların çalışmasıyla son VLDL yıkım ürünü olan LDL’ye çevrilirler

mmmmmm

VLDL’nin aksine LDL parçacıkları, LDL reseptörlerinin bulunma durumuna göre 2-4 gün arasında dolaşımda kalırlar. LDL normalde toplam plazma kolesterolünün %70’ini olıuştursa da parçacık metabolik bir çöp olmaktan biraz fazladır. LDL’nin plazmadan temizlenmesinin çoğu, LDL yüzeyindeki apolipoprotein B (apo B9 çeşitli dokulardaki, özellikle de karaciğerdeki LDL reseptörlerine bağlandığında gerçekleşir. LDL reseptör yolu LDL’nin yaklaşık %70’ini temizler ve karaciğer bunun üçte ikisini alır. Lp(a) lipoproteinleri karaciğer tarafından salgılanır, plazma lipoprotein kütlesinin % LO veya daha azını oluşturur, plazminojene eş görevlerde bulunur ve vasküler hastalık riskiyle ilişkilidir. Genetİk heterojenite, bireyler arasında 100 kata kadar yoğunluk farkları oluşturur ve düzeyi, diyet, alışkanlıklar ve çoğu lipid düşürücü ilaçtan etkilenir.
HDL parçacıkları plazmaya hem barsaklar hem de karaciğer tarafından salgılanır. Kolesterol ve fosfolipid hücre dışına bir adenozİn trifosfata (ATP) bağlanan kaset (ABC) taşıyıcı tarafından taşınır, HDL parçacıkları lipidleri bağlar. Kolesterol başlangıçta HDL yüzeyine emilir, burada plazma enzimi lesitin kolesterol açiltransferaza (LCAT) substrat olur. LCAT fosfotidil kolinden bir yağ asitinikolesterolün 3-hidroksil grubuna taşır. Bu hidrofilik HDL yüzeyinden hidrofobik HDL merkezine hareket eden kolesteril esterlerini oluşturur. HDL yüzeyi böylece hücreler ve diğer lipoproteinlerden daha fazla kolesterol kabul etmek için serbest hale gelir. HDL merkezindeki kolesteril estederi bir plazma proteini tarafından yerinden alınıp taşınabilir ve şilomikronlar, VLDL ve lDL’lerde bulunan kolesteril esterlerinin esas kaynağını oluşturur. Kolesterol ester taşıma proteini (CETP) kolesterolün HDL’den VLDL’ye taşınmasını yürütür. Klinik uygulamada apolipoproteinlerin miktarının belirlenmesinin lipoprotein sınıflarına kıyasla yararlılığı belirsizdir. Kardiyovasküler risk tahmininde apo B’nin apolipoprotein A i’e (apo AI) oranı, yıllardır hekimler ve klinik laboratuarları tarafından kullanılmakta olan HDL kolesterolünün (HDL-C) LDL kolesterolüne (LDL-C) oranından daha iyidir.

Plazma lipid yoğunluklarının elektif belirlenmesi, gece boyu, tercihen 14 saat açlık sonrası yapılmalıdır. Birçok klinik laboratuarı büyük sınıflara odaklanmaktadır. Doğrudan ölçülen parçacıklar TG, toplam LDL-C ve HDL-C’dir. Eğer TG seviyeleri 400 mg/dl’den düşükse VLDL-C TG yoğunluğunun beşe bölünmesiyle hesaplanabilir. Birinci basamak hekimi kimde lipoprotein bozukluğu tarayacağı ve ölçümü ne zamanlar yapacağı sorunuyla sıklıkla karşılaşır. Çocukların kolesterol seviyesi, ebeveynlerden birinde lipoprotein bozukluğu veya 55 yaşından önce gelişen koroner arter hastalığı (KAH), inme ya da periferal arter hastalığı olması durumunda ölçülmelidir. Diğer çocukların rutin taranması önerilmez. Bütün yetişkinlerin toplam serum kolesterolü ve HDL-C düzeyleri yirmili yaşlarında ölçülmelidir. Toplam kolesterol düzeyinin günün herhangi bir anında 200mg/dl’nin altıııda olması durumunda 5 yıl boyunca başka ölçüm gerekli değildir. Düzeyin 200 mg/dı üzerinde olması, 14 saat açlık sonrasında toplam kolesterol, TG ve HDL-C düzeylerinin ölçülmesini gerektirir. Aynı testler birinci derece akrabalarında vasküler hastalık ya da lipid bozukluğu olan yetişkinlere de yapılmalıdır. HDL-C düzeylerinin 40 mg/dl’nin altında olması erkek te ve kadında tıkayıcı damar hastalıkları riskinde anlamlı artışa neden hipertrigiliseridemi tedavisi düşünülmelidir. Genelde karşılaşılan en yüksek toplam kolesterol düzeyleri (600-2000 mg/dı) genellikle şilomikron ve VLDL düzeylerindeki artışlara bağlıdır. Bu yüzden yüksek kolesterol düzeyleri, TG düzeyleri bilinmeden yorumlanmamalıdır. LDL düzeylerine dayalı bir tedavi stratejisi verilmiştir. Yaklaşım, hastanııı ateroskleroz için risk etmenlerinin tümden değerlendirilmesini gerektirir

Yüksek HDL düzeylerinin KAH için koruma sağladığı düşünülür ve tedavi gerektirmez. Düşük HDL düzeyi. aynı zamanda yüksek TG, hipertansiyon, abdominal obesite ve glikoz intoleransını da içeren metabolik sendromun parçalarından biridir. Artan deliller diğer etmenIere yönelik hafif LDL artışını (100 ile 130 mg/dı) da içeren saldırgan düzenlemeleri başlatmak için düşükn HDL-C kullanımıııı desteklemektedir.

1990’lardaki müdahale çalışmaları göstermiştir ki diyet, ilaçlar ya da cerrahi yoluyla kolesterol düşürülmesi KAH gelişimi ve ilerleme riskini düşürmektedir. Devamındaki, çeşitli statin ilaçlarını kullanan klinik çalışmalar, yüksek KAH riski taşıyan hastalarda LDL-C ne kadar düşükse prognozun o denli iyi olduğunu ikna edici şekilde göstermiştir. Ortalama dozlarda statin tedavisi LDL-C düzeylerini, diyetle ulaşılabilenin ötesinde ortalama %30 ila %40 oranında düşürür. Damar duvarı görüntüleme çalışmalarıyla tanımlanmış aterosklerozu olan hastaların aterosklerotik lezyonlarında küçük ama kesin bir gerileme olabilir. Kadınlar, diyabet hastaları ve yaşlıları kapsayan geniş yelpazede hasta toplulukları, birincil ve ikincil kalp hastalığı müdahalesi çalışmalarında statinlerden yarar görmüşlerdir. Bu etkileyici sonuçlara rağmen, tıkayıcı damar hastalığı gelişimine ait klinik delillerin gelişiminden önce risk azaltılması ikincil korumadan çok daha üstündür. Genel toplumun lipid bozukluklan için taranması ve vasküler hastalık için klinik delili olmadan kolesterol yüksekliği saptanan bireylerin tedavi edilmesinin maliyet etkinliği konusunda hala yoğun tartışmalar bulunmaktadır.

Ulusal kolesterol eğitim programı (National Cholesterol Education Program, NCEP) tarafından belirlenmiş başvuru aralıklarına göre, yetişkin Amerikalıların üçte biri kolesterolü yüksek olarak sınıflanabilirler ve bir diğer üçte biri ise sınır değerlere sahiptir. Gerçekten, menapoz sonrası kadınların neredeyse yarısı sırasıyla 240 mg/dl ve 160 mg/dl üzerinde toplam LDL-C değerlerine sahiptir. Yılda kalp hastalıklarından 70 ölümü engelleyebilmek için tahminen 100.000 sağlıklı birey tedavi edilmelidir. Bununla birlikte, daha az doymuş yağlar ve kolesterol yemek ve beslenme ve egzersiz alışkanlıklarını obeziteyi azaltacak şekilde ayarlamaktan birçok insanın sağlığının yarar göreceği üzerinde tam uzlaşma mevcuttur. Veriler Amerikalıların kolesterol seviyelerinin 1990’larda belirgin düşme olduğu ve vasküler hastalıkların 1970’lerden beri azaldığını göstermektedir. Bu ve diğer (örneğin sigara bırakma, kan basıncı farkındalığı) halk sağlığı çabaları, bireysel tıbbi girişimlerden çok daha büyük etkilere sahiptir. Fakat, toplum bazlı çabaların son noktasına muhtemelen ulaşılmış bulunmaktadır. Hasta bireyler ve yakınlarına yönelik, TG, LDL, HDL ve Lp(a) düzeylerini kapsayan, özgül risk seviyelerine dayalı yaklaşımlar, mevcut onyılda artan öneme sahip olacaktır.

Lipid bozukluklarının tedavisi sistematik bir yaklaşım gerektirir. Genelde, tedavi düşünülmeden önce bozukluk iki defa belgelenmelidir. Etkilenen hastaların yaklaşık yarısı diyete duyarlıdır, TG ve/veya LDLC düzeylerinde %10’dan fazla düşme sağlayabilirler. Duyarlılığın genişliği saldırgan (yani; 2-3 hafta boyunca balık vejeteryan diyet uygulaması veya aşamalı (yani; NCEP i. adım diyeti uygulanması, değerlendirme ve gerekiyorsa 2. adım diyeti uygulanması) tanımlanabilir. hastalar katlanabildikleri diyet boyunca bir defa ya da tercihen iki defa daha test edilmelidirler ve bu sonuçlar gelecekteki tüm diyet ve ilaç müdahalelerinde başvuru noktası sağlayacaktır. Eğer diyet kolesterol ve LDL düzeylerini hedef değerlere veya TG değerlerini 120 mg/dı 'den aşağıya düşürürse, daha zengin menü seçeneklerine genişletilebilir. Eğer hedef değerlere ulaşılamazsa ilaç tedavisi düşünülür. Uyum, hastalar lipid düzeylerinin çizelgesini tuttuklarında, test sonuçlarına kolayca ulaşabildiklerinde ve 3-4 ayda bir takip testlerine girdiklerinde en iyidir. İlaç sonuçlarının değerlendirilmesi için 1-2 aydan fazlasına gerek olmaz ve genelde kombinasyonlar reçete edilmeden önce ilaçların tek tek etkinliği belirlenmelidir.

Lipoprotein lipaz ya da apo C-II eksikliği olan hastalarda azaltılmış yağ tüketimi tek tedavidir. Günlük yağ tüketimi, bitkisel yağlardan yapılanlar dahil yüksek yağlı tüm ürünlerin kısıtlanmasıyla 25 g ile sınırlanmalıdır. Hipertrigliseriderninin daha sık sebepleri ve 1000 mg/dı üzerinde TG değerleri olan yetişkinler, TG düzeylerini 500 mg/dı altına çekmek için düşük yağ düşük alkol diyeti takip etmeli, ideal vücut ağırlığına erişmeli ve düzenli egzersiz yapmalıdırlar. Daha hafif TG yüksekliği olan hastalar balık-vejeteryan diyete yakın bir diyetten fayda görürler. Bu çok sıkı diyet hipertrigIiseridemi hastalarında tipik olarak kolesterol düzeylerini % 15 ila %20 ve TG düzeylerini %30 ila %40 düşürür. Diyetin ikinci büyük hedefi vücut yağ içeriğini azaltmaktır. Hipertrigliseridemili hastaların çoğu aktif kilo verirlerken bariz gelişme gösterirler ve önemli bir oranı, birincil olarak insülin direnci olanlar, kilo azaltılmasından sonra iyileşirler. Son olarak alkol haftada 1-2 ölçüye kısıtlanmalıdır, nadiren bu kısıtlama yalnız başına sorunu düzeltebilir. Eğer diyet, kilo verme ve egzersiz programı 300 mg/dı veya altında TG düzeyleri sağlamazsa, ilaç tedavisi yerindedir.

TG düzeyleri tek bir egzersiz seansından sonra dahi düşer ve egzersizin lipoprotein lipaz etkinliğini arttırdığı gösterilmiştir. Hafiften orta yoğunluğa kadar hipertrigliseridemili hastalarda düzenli aerobik egzersizin etkinliği tekrar tekrar gösterilmiştir ve egzersizin kilo verme için de büyük katkı sağlayabilir. Program hedefi haftanın 5 günü 45 dakika en üst düzeyin altında egzersiz olmalıdır. Uyumu arttırmak için aerobiğin tipi, süresi ve yoğunluğu sağlık çalışanı tarafından ayrıntılarıyla açıklanmalıdır. Fibrat grubu ilaçlar apo A i üretimini arttırır, peroksizom proliferatör etkinleştirilmiş reseptör-alfa (PPAR-a) üzerinden lipoprotein lipaz etkinliğini arttım ve serbest yağ asitlerinin peroksizomlarda yükseltgenmesini uyarırlar. Gemfibrozit ve fenofibrat gibi ilaçlar yüksek TG düzeyleri (1000 ila 10000 mg/dı) olanlar yanında disbetalipoproteinemisi olan ve yüksek VLDL düzeyleri yüksek toplam kolesterol düzeylerine (500 ila 1000 mg/dı) yansıyanlar hastalarda en etkindirler. Hipertrigliseridemi birincil olarak şilamikronemi sonucu oluşmuş ve kolesterol düzeyleri sadece orta düzeyde yükselmiş (250 ila 500 mg/dı) olduğunda fibratlar diyette yağ kısıtlamasından daha az etkindir. Niasin yalnız başına, orta düzey hipertTigliserideınisi (TG düzeyi 500 ila 1000 mg/dı) olan hastalarda yararlı olabilir ve LDL ve HDL düzeylerine ek yararlı etkileri vardır. Başlangıç dozu yemeklerden sonra 3 defa 100 mg’dır, çok yavaşça 1,5 ila 4,5g/gün dozuna yükseltilir. Hasta ve hekim niasinin hepatotoksisite, hiperüriseıni, hipergliserni ve ‘flushing’ yapabilme potansiyelinin farkında olmalıdırlar ki sonuncusu birkaç haftalık tedavi sonrası azalır ya da niasinden 30 dakika önce bir aspirin alınırsa daha katlanılabilir hale gelir. Niasinin uzatmalı salınım formları da yan etkilerin azaltılmasına yardım edebilir. Fakat uzatmalı salınım formu hepatotoksisite riskini ciddi oranda arttırır ve bu yüzden günlük 2g toplam doz asla aşılmamalıdır. Balık yağları (omega-3 yağ asidi nedeniyle) hepatik VLDL üretimini azaltır ve hipertriglideridemi için popüler ve kanıtlanmış bir tedavidir. En düşük etkin doz 2 ila 4 g!gün omega-3 yağ asididir ki bu yaygın güç formülasyonlarında bölünmüş dozlarda günlük 5 ile 10 tablet kullanımını gerektirir. Daha yüksek güçte tabletler yaygınlaşmaktadır
bu yüzden omega-3 yağ asidi dozları dikkatle incelenmelidir. Orta ciddiyette hipertrigliseridemide (500 ila
1000 mg/dı) TG düzeyleri genellikle %40 düşer. Fibratlar ve balık yağları VLDL ve şilomikron düzeylerini düşürürken LDL düzeylerini yükseltebilirler. Bazen LDL düzeyi 160 mg/dı üzerine çıkabilir ve muhtemel kazanç bu istenmeyen etkiyi aşmalıdır.

Hastaların kolesterol ve ldl düzeylerinin yaklaşık %60- %70’i genetik olarak belirlenir, kalan kısma yaş, cinsiyet, diyet ve diğer etmenler katkı yapar. Bu genetik etmenlerin doğası hakkındaki açıklamalar tam değildir. Normal dağılımın üst bölümündeki bireylerin artmış koroner kalp hastalığı riski bulunur ve üst %50 koroner kalp hastalarının yaklaşık %80’ini kapsar. LDL düzenlenmesi vasküler hastalıkların hem birincil hem de ikincil korumasında şiddetle önerilir ve tedaviye başlama eşiği ve hedefleri, birey için hesaplanan aterosklerozla ilişkili klinik olayların riskine bağlı olarak değişir. Her 500 Kuzey Amerikalıdan birinde LDL reseptöründe ayrıklık oluşturan monogenik bozukluk vardır. Bunların hücrelerinde normal sayının yaklaşık yarısı kadar işlevsel reseptör bulunur ki bu 370 mg/dı civarında toplam. kolesterol seviyesine ve ortalama LDL yoğunluğunun iki katından fazlasına neden olur. Fakat aynı LDL reseptörü (LDLR) mutasyonu olan akrabalar sıklıkla çok değişken bazal LDL düzeylerine sahiptirler. Artmış LDL düzeyi yaşamın ilk yılına kadar erken dönemlerde belirlenebilir ve korneal ark, Aşil tendonu ve elin ekstansör tendonlaı’ında ksantomlar ve etkilenmemiş akrabalara göre yaklaşık 25 kat artmış koroner kalp hastalığı riskiyle birliktedir. Heterozigot erkekler 50 yaşında %50 miyokard enfarktüsü riski taşır ve kadınlardaki
benzer risk %10 ila %20’dir. Homozigot ya da 2 ayrık allel ile heterozigot (bileşik heterozigot) olanlarda 650 ila 1000 mg/dı düzeylerinde kolesterol ile ağır ksantamatoz vardır ve tipik olarak 30 yaşından önce kardiyovasküler hastaıklardan ölürler.

Diyette doymuş yağların kısıtlanması hem kolesterol hem TG düşürücü diyetlerin merkezinde yer alır. Çıkarılan doymuş yağlar genelde karbonhidratlarla karşılanır ancak yüksek karbonhidrat diyetleri TG arttırıp HDL düşürebilir. Çoklu doymamış yağlar doymuş yağları karşılamak için daha iyidir. Diyetteki kolesterolün düşürülmesinin LDL düşürücü küçük bir ek etkisi vardır. Uygulamada en iyi diyet yaklaşımı, diyet duyarlılığını sağlamakta kullanılan balık-vejeteryan diyetidir. Ortalamada, hiperkolesterolemili biri bu diyetle toplam kolesterolünü % 12 (%0 ile %40 aralığında) düşürür. Başlangıçta diyete duyarlılar tekrar yüksek kolesterol düzeylerinde bulunduklarında sebep genellikle uyumsuzluktur, bu durum hastadan 7 günlük diyet günlüğü tutması isteyip kayıtları birlikte değerlendirerek belirlenebilir. Yoğun yolculuk
yapan veya sıklıkla restoranlarda yiyen bireyler en yoğun uyum sorunlarını yaşarlar. Geniş topluluklar incelendiğinde çoğu kolesterol düşürücü diyetin sonuçları, toplam kolesterol düzeyinde ortalama %5 civarında düşme ile yüz güldürücü değildir. Bunun farkına varmak birçok klinisyeni diyet düzenlemesi önerip öğretmeye ancak ilaca geçmeden önce etkinliğini belgelemek için zaman ve efor harcamamaya sevk etmektedir.

Her ne kadar çalıştırılmış dayanıklılık atletleri, yaş, diyet ve diğer özellikler açısından denklerine göre % 10 daha düşük LDL düzeylerine sahip olsalar da, orta düzeyde egzersiz kendi başına LDL düzeylerini düşünnede genellikle etkin değildir. Ancak düzenli egzersizin HDLC düzeylerini yükseltme ve TG düzeylerini düşürmede yararlı etkileri vardır.

Diyet ve egzersiz düzenlemelerinden sonra hedeflerine ulaşamayan hastalar için, ilaç tedavisi seçeneğini içeren birçok değerlendirme bulunur. Potansiyel yan etkileri dengeleyecek muhtemel yararlar konunun önemine eklenmelidir çünkü ilaçlar muhtemelen uzun yıllar için reçete edileceklerdir ve epeyce de pahalıdırlar. Besin ajanları sindirim sisteminde safra asitlerine bağlanarak etki gösterirler dolayısıyla kolesterol havuzunu, fekal salınımlnı artıp enterohepatik döngünün düşmesi sonrası safra asidi sentezinin artışı yoluyla düşürürler. Besinler, güvenli ve etkilidir ve çocuklarda derinlemesine incelenmiş tek ajandırlar. Başlangıç dozu akşam yemeğinden önce 2 ölçek ya da doz paket birimidir; bu doz çoğu hafif hiperkolesterolemi hastasında yeterlidir ve günde 6 birim dozdan fazlası nadiren masraf ve uyumsuzluğa değer. Büyükçe bir kase kepekli bu-ğday ya da mısır gevreği resin kullanımı sırasınca kabızlığı önleyebilir fakat bazı hastalar hala şişkinlik hissedebilirler. Colesevelam günde 6 hapa kadar uygulanabilir ve daha düşük gastrointestinal yan etki olasılığı vardır. Resinler hipertrigliseridemisi olanlarda kontraendikedir ve karma ya da kombine hiperlipidemili hastalarda resin kullanımından önce TG düzeyleri 300 mg/dl’nin altına düşürülmelidir. Niasin LDL yüksekliği olan hastalarda yararlıdır ve hipertriglisemide niasin kullanımı ile ilgili belirtilmiş olan önlemler burada da geçerlidir. Statinler kolesterol biyosentezinin hız belirleyici basamağı olan hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktazı yarışmacı şekilde durdurur. Bu durdurma hepatik LDL reseptör üretimini uyam ve LDL düzeyleri tipik olarak %25 ila %50 düşer. Statinler şu anda aterosklerotik damar hastalıklarından birincil ve ikincil korunmanın ana desteğidir. Hem kardiyak son noktalarını (yani miyokard enfarktüsü, koroner revaskülerizasyon) önledikleri hem de çeşitli topluluklarda yaşam süresini uzattıkları gösterilmiştir. Artan kanıtlar statinin, plazma lipid görünüşünden bağımsız olarak, ıniyokard enfarktüsünden hemen sonra başlanması gerektiğini önermektedir. Statinler oturmuş koroner kalp hastalığı olan her yaştan hiperkolesterolemili hastaya ve orta ciddiyette hiperkolesterolemisi
(LDL düzeyi> 190 mg/dı) olan diğer bireylere uygundur. Statinler pahalıdır ancak iyi tolere edilebilirler, uyum oranları mükemmeldir. Bazı ilk statinlerin jenerik versiyonları piyasaya çıkmaktadır. Statinler, yalnız ya da özellikle niasin, fibratlar veya siklosporinle birlikte miyozit hatta rabdomyolize neden olabilirler. Statinler sonucu yükselmiş karaciğer transaminazlaızı veya kas kraetin fosfokinazı (CPK) riski doza bağımlıdır ve bu birinci basamak hekimlerinin en yüksek LDL düşürücü etkiye ulaşabilmek için 80 mg/gün üzerinde dozlar uygulamasına gönülsüzlüklerinin sebebi olarak anılır. Ezetimibe kolesterolün bağırsakta emiliınine engelolan bir ilaçtır ve yaşam tarzı düzenlemelerinden sonra kalıcı olan hafif LDL yüksekliklerinin tedavisinde yeterli olabilir. Ezetimibe kolesterol metabolizmasını iki bağımsız noktada tedavi edebilmek amacıyla statinlerle birlikte de kullanılabilir. Fibratlar basit hiperkolesterolemi için onaylanmamıştır. Bunlar LDL düzeylerini tipik olarak %8-% 10 düşürürler fakat bazı hastalarda dramatik sonuçlar verebilirler. Birçok hasta, özellikle de ailesel hiperkolesterolemi heterozigotları yeterli kontrole ulaşabilmek için iki veya üç ilaca gerek duyarlar. Resin artı niasin artı statin ya da resin artı fibrat geniş kullanım bulmaktadır. Bir statin artı ezetimibe denenebilir. LDL-aferezi etkili olabilir. Resin veya statin balık yağları da karma hiperlipidemisi olan hastalarda etkilidir. Homozigot ailesel hiperkolesterolemi hastaları diyet ve ilaçlara yetersiz tepki verirler ve karaciğer nakli gerekli olabilir. Son olarak, menapozdan sonra estrogen yerine koyma tedavisi HDL düzeylerini arttırırken LDL düzeylerini anlamlı oranda düşürebilir.

demir-minerali-acisindan-zengin-gidalar-

Bir yenidoğanda ya da küçük çocukta döküntülü ksantomlar, lipemia retinalis, hepatosplenomegali ve karın
ağrısı görülmesi şilomikranlar ya da VLDL temizlenmesinde birincil bir kusur önerir. Bu lipoprotein lipaına
(plazmada heparin enjeksiyonu sonrası belirlenebilir) ya da lipoprotein lipaz için bir kofaktör olan apo C-Il’nin eksikliğine bağlı olabilir. Bu kusurların birleşik prevalansı 1 milyon kişide 1-2’den azdır.

Hem şilomikron hem de VLDL lipoprotein lipaz tarafından yıkılır ve enzim doyurulabilir. Enzim şilomikronları tercih eder dolayısıyla TG düzeyi 500 mg/dl’yi aşana değin genellikle önce VLDL birikir. Daha yüksek seviyelerde hem VLDL hem de şilomikronlar hipertrigliseridemiye katkı yaparlar. Bu iki lipoproteinin bağımsız katkılarını ayrıştırmak nadiren gerekir ve lipoprotein lipaz ve apo C-U ölçümleri çocukluk çağı bozukluklarına saklanmalıdır. Yetişkinlikteki çoğu hipertrigliseridemi insülin direnciyle veya açık diyabetle ilişkili görünmektedir ve VLDL aşırı üretimine bağlıdır, ancak bir hasta alt grubunda bozuk yıkım sorumludur. Ortadan ağıra hipertrigliseridemi 30 yaş üstü erkek ve kadında göreceli sıktır. Bozukluk genellikle genetiktir ve metabolik sendrom ta (eski terminolojiyle sendrom x) ilişkilidir. Metabolik sendromun birleşik devletlerdeki prevalansı son tahminlere göre 47 milyon kişidir. Obezite, orta düzeyde dahi alkol tüketimi, dış kaynaklı estrogenler ile diüretikler ve b-adrenerjik reseptör blokerleri gibi ilaçlar hipertrigliseridemiyi ağırlaştırabilirler. Hipertrigliserideminin sık ikincil sebepleri proteinürili böbrek hastalıkları, hipertiroidi ve hipotiroidi, dış yada iç kaynaklı glukokortikoidler ve tip II diyabettir. Çok ağır bir hipertrigliseridemi formu (TG düzeyleri 2000-6000 mg/dı) kronik insülin yetmezliği ve çok hafif asidozu bulunan hastalarda görülebilir. Bu bozukluk insülin uygulanmasıyla tamamen düzelir. Akut diyabetik ketoasidozda oluşan hipertrigliseridemi genellikle hafiftir (TG düzeyleri 250-800 mg/dı) ve yine insüline tepki verir. Hipertrigliserideminin vasküler hastalık riskindeki önemi tartışmalıdır. Bir Ulusal Sağlık Enstitüleri (National lnstitutes of Health) ortak karar toplantısı, 250 mg/dı altındaki TG düzeylerinin kabul edilebilir olduğu, 250-500 mg/dı arasında sınırda yüksek olduğu, ancak bunun üzerindekilerin bozuk olduğuna karar vermiştir. Ancak üst normal aralıkta TG düzeyleri (120-250 mg/dı) koroner kalp hastaları arasında çok yaygındır ve bu aralıkta TG ve HDL-C arasında ters ilişki en güçlüdür. Hipertrigliseridemi ile diyabetes mellitus, obeziten ve hipertansiyon ilişkisi, onun vasküler hastalıklardaki bağımsız rolünü tanımlama çabalaı-ını uzun süre karıştırmıştır. Yakındaki bir meta analiz, yüksek TG düzeylerinin hem erkek hem kadında koroner kalp hastalığı riskini bağımsız olarak arttırdığını şiddetle desteklemektedir.

Disbetalipoproteinemi plazmada şilomikron artıkları ve lDL birikimiyle tanımlanır. Sebebi LDL reseptörüne apo E3’ten ve apo E4’ten daha istekli bağlanan apo E varyantı (E2) için homozigot olmaktır. Bu birikim şilomikron artıklarının karaciğerdentemizlenmesinin bozulmasına ve lDL’lerin LDL’ye yetersiz yıkımına yol açar. Daha az sıklıkla bir apo E varyantına heterozigotluk, otozomal dominant formda disbeta lipoproteimeni ile sonuçlanır. Amerikalıların % 12’sinde oluşan apo E2, normal apo E3 ve apo E4’ten tek aminoasitin değişmesine neden olan bir nokta mutasyonuyla ayrılırlar. Apo E2 için homozigotluk toplumun % 1 -2’sinde oluşur ancak sadece bu polimorfizm nedeniyle ufak bir azınlıkta hiperlipidemi gelişir. Disbetalipoproteinemi sadece E2 homozigotu ek olarak hipotiroidi ya da ailesel hipertrigliseridemi gibi bir bozukluğu da varsa ortaya çıkar, bu sonuncu hem kolesterol hem TG düzeyleri yükselmişlerde düşünülür. Tanı için apo E2 homozigotluğunun ya da VLDL’de alışılmadık kolesterol zenginliğinin gösterilmesi gerekir. Santrifugasyon ile izole edilen VLDL’deki kolesterolün TG’e oranı O,40’tan yüksekse disbetalipoproteinemi muhtemelen vardır. Bu tür hiperlipoproteinemi, koroner ve periferal damar hastalıkları yanında palmar ve tuberoeruptif ksantomlara neden olur. Durum tanımlanmayı hak eder çünkü kilo verme, kolesterol düşürücü diyetrler ve gemfibro-zit, fenofibrat ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) gibi ilaçlara aşırı duyarlıdır.

Ailesel birleşik hiperlipoproteinemi, bir otozomal dominant geçişli görünen karışık lipoprotein anormallikleri olan aileleri tanımlar. Etkilenen üyelerde yüksek VLDL düzeyleri, yüksek LDL düzeyleri ya da her ikisi birlikte olabilir. Temel bozukluk muhtemelen aşırı VLDL üretimidir. VLDL’yi etkin şekilde yıkamayan bireyler sadece hipertrigliseridemi gösterirler. VLDL yıkımını çok etkin gerçekleştirebilen bireyler sadece artmış toplam ve LDL-C düzeyleri gösterirler. Diğerleri VLDL, TG ve LDL-C düzeylerinde birleşik yükselmeler gösterirler. Kesin tanı için aile taraması gerekir ancak isimlendirme sıklıkla VLDL ve LDL yükselmelerinin birlikteliğini tarif etmek için gevşekçe kullanılır. Bozukluk tıkayıcı damar hastalığı olanlarda sık ortaya çıkar ve etkilenen hastalar normal lipid derişimIerine ulaşabilmek için sıklıkla diyet ve birçok lipid düşürücü ilaca ihtiyaç duyarlar.

wilson-hastaligi-002

Wilson hastalığı veya hepatolentiküler dejenerasyon defektif bakır atılımının sonucudur. Bu metalin birikimi en fazla beyin ve karaciğeri etkiIemekle birlikte çok sayıda organda hasara yol açar. Wilson hastalığı otozomal resesif geçişli bir hastalık olup dünyada görülme sıklığı yaklaşık 30,000’de 1’dir. Bakır diyetle alınan esansiyel bir eser elementtir. Diyetle alım ve hepatobilier atılım arasındaki denge fizyolojik ihtiyaçları karşılar. İnsanlar günde 1-5 mg bakır alırlar ve yetişkin vücudu 100-150 mg bakır içerir. Bakır ince barsakta emilir. Bakır homeostazının ana organı olan karaciğer emilen bakırı hızla alır. Karaciğer bakırın taşınması, depolanması ve atılımında önemli rol alır. Bakır hepatositlerdeki bakır konsantrasyonuna bağlı olarak düzenli bir şekilde safra kanalına atılır. Plazma bakırının %95 kadarı bol miktarda bulunan bir plazma proteini olan seruluplazmine bağlıdır. Ekstrahepatik dokulara bakır taşıdığı düşünülen seruloplazminin rolü, aposeruloplazminin yokluğu ile karakterize genetik bir hastalık olan aseruloplazminemide bakır eksikliğinin olmayışı nedeniyle sorgulanmıştır. Seruloplazminin daha ziyade demirin apotransferrine bağlanmak için ferrik demir haline dönüşümünde kritik bir oynaması mümkündür ki aseruloplazminemide dramatik demir yüklenmesiyle kanıtlanmıştır.

Wilson hastalığında hastalarda bakır taşıyan bir adenozin trifosfataz (ATPaz) olan ATP7B geninde mutasyonlar olur. Bu protein bakırı hücre membranıarından taşır ve bakırın hepatositlerden safra kanallarına taşınmasında gereklidir. Wilson hastalığı proteini aynı zamanda sitosoldeki bakırı hepatositlerin yeni sentezlenen seruloplazmin içeren membrana bağlı kompartmanlarına taşır. Taşıyıcının yokluğunda bakır taşınamaz ve aposeruloplazmin hızlı bir dönüşümün olduğu kana taşınır. Bu nedenle düşük plazma seruloplazmin düzeyleri Wilson hastalığının yararlı bir tanısal göstergesidir. Bakır yavaş yavaş karaciğerde ve daha sonra da diğer organlarda birikir. Yüksek bakır düzeyleri uç organ hasarına katkıda bulunan reaktif oksijen türleri oluşması için bir risk faktörüdür. Çocukluk çağındaki en yaygın görünüm olan karaciğer işlev bozukluğu genellikle 6 yaştan sonra ortaya çıkar. Klinik görünüm akut hepatitten kronik, ilerleyici karaciğer yetmezliğine kadar değişir. Hastaların çoğunda karaciğer biyopsisinde bakıra bağlı hasar sonucu gelişen siroz bulguları görülür. Özellikle bazal ganglion hasarı sonucu gelişen nörolojik belirtiler hastaların %60 kadarında başlangıç bulgusudur. Parkinsonlan belirtilerden distoni, koreoatetozis ve tremor belirgindir. Hastaların az bir kısmında kişilik değişiklikleri, depresyon veya bilişsel bozulma görülür ki bu bulguların tamamı serebral korteksin bakır birikiminden etkilendiğinin göstergesidir. Eşlik eden bulgular hemolitik anemi (negatif Coombs testi) ve böbrek hasarıdır (nefrolityazis ve aminoasidüri ve glukozüri ile birlikte görülen Fanconi sendromu). Kardiak disritmi, rabdomyoliz, artralji ve endokrin işlev bozukluğu da bildirilmiştir.

Laboratuvar testlerinin bir arada bulunması Wilson hastalığı tanısını kuvvetle destekler. Hastaların yaklaşık %95’inde düşük seruloplazmin düzeyi görülürken bazılarında normalolabilir çünkü seruloplazmin inflamasyonda yükselen bir akut faz reaktanıdır. Serum bakın hafifçe düşer ve nonseruloplazmin bağlı serum bakın genellikle yükselir. İdrarla bakır atılımı hemen her zaman belirgin olarak artar (> 100 f-lg124saat), şelas-yon tedavisi ile daha fazla artar. Karaciğer biyopsisinde sıklıkla nodüler rejenerasyonla birlikte mikronodüler siroz, bakır birikimi ve bakır içeriğinde artış görülür. Kornea periferinde sarı kahverengiden yeşile kadar değişen birikimler olan Kayser-fleischer halkaları tanıyı kuvvetle destekler. Bazal ganglionların manyetik rezanans görüntülemesi dejenerasyonu veya bakır birikimini düşündüren bulguları gösterebilir. Genetik testler mümkündür fakat yüzlerce mutasyon bilinmektedir, bu da sadece özel laboratuarların bu hizmeti verdiği anlamına gelir. Belirli etnik gruplarda Wilson hastalığını doğrulayan genetik mutasyonları tanımlamak pratik olabilir ve aile üyeleri için önemli genetik danışmanlık sağlayabilir.

Wilson hastalığı tedavi edilebilen genetik bir bozukluktur. Bu nedenle açıklanmayan karaciğer, bazal ganglion veya psikiyatrik belirti ve bulguları olan bir hastada düşünülmesi gereken önemli bir tanıdır. Tedavinin amacı total vücut bakır yükünü azaltmaktır. Emilimi kısıtlamak için düşük bakırlı bir diyet önemlidir fakat semptomatik hastalar aşırı bakın atmak için şelasyon tedavisine ihtiyaç duyarlar. Klinik kullanım için iki bakır şelatörü onaylanmıştır: trientin (Syprine) ve D-penisilamin (Cuprimine). Tarihsel olarak penisilamin seçilen tedaviydi. Fakat, bu tedavinin kısıtlayıcı yan etkileri nedeniyle trientin ilk tedavi seçeneği olmuştur. D-penisilamin tedavisi 1 -3g/gün dozunda başlanır ve 2-4 doza bölünür: Penisilamin alırken pridoksin takviyesi yapılmalıdır. Idrar bakır atılımı 1 mg/günden 5 mg/güne çıkmalı ve ortalama 4 aylık tedaviden sonra semptomatik düzelme olmalıdır. Düşük doz penisilaminle yaşam boyu tedavi gerekli olabilir. Dahası, hiçbir durumda D-penisilamin aniden kesilmemelidir, kesilirse akut hepatik dekompansasyon riski artar. Yüksek doz şelasyon tedavisi ile fazla bakır atıldıktan sonra yeni bir diyet stratejisi daha fazla bakır emilmesini azaltabilir. Diyete çinko asetat veya sülfat takviyesi (150 mg/gün) yapılabilir çünkü çinko ince barsakların bakır şelate eden protein olan metalotionein üretimini indükleyerek net bakır üretimini inhibe eder. Metalotioneine bağlı bakır ince barsağın emilim hücreleri ile atılır. Yemeklerle alınan antioksidan E vitamini desteoi reaktif oksijen türlerinin indüklediği organ hasarını azaltabilir. Penisilamin tedavisi sırasında idrar tetkiki ve kan sayımı yakından izlenmelidir. Test dozunda penisilamin verilmesi önemlidir çünkü aşırı duyarlılık reaksiyonunu tetikler, bu da hastaların % 10 kadarının ilacı almasına engel olur. Ateş, lenfadenopati, sitopeniler, lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar ve nefrotik sendromla sonuçlanabilir. Trientin alternatif bir tedavidir. Araştırılmakta olan bir ajan olan amonyum tetratiomolibdat bakır emilimini engelleyebilir ve serum bakırı ile şelat oluşturur. Karaciğer transplantasyonu ilerleyici karaciğer yetmezliği olanlarda Wilson hastalığı için tek bir detektif gen taşıyan yaşayan vericilerden yapılan nakille bile başarılı bir tedavi şekli olmuştur.

wilson

Hemoromatozis organlarda karakteristik paternde disfonksiyona yola açan aşırı demir depolanması durumudur. Primer yani genetik olabilir veya çoklu transfüzyonlar gibi durumlara bağlı olarak sekonder olabilir. Bu bölümde sadece herediter hemokromatozis olarak bilinen primer olanlar anlatılacaktır.

Yetişkin bir erkeğin vücudu 4 g demir içerir, bunun yarıdan fazlası hemoglobin şeklinde bulunur. Eritropoez için gereken günlük demir ihtiyacını karşılamak için, demir retiküloendotelyal sistemden geri dönüştürülür. Demir duodenumdan emilir ve emilimin etkinliği düzenlenir. Böylece duodenum vücudun demir ihtiyaçlarına cevap verir ve demir eksikliği durumunda belirgin olarak artabilir. Demir aktif olarak atılmaz. Dökülen hücrelerle birlikte günlük 1 mg kadar demir kaybı olur, bu miktar menstruel kan kaybı ve gebelikle artar. Bu kayıplar normal bireylerde günlük 1-3 mg demir emilimi ile dengelenir, bu miktar hemokromatozis hastalarında artar. Karaciğer demir depolanması ve taşınmasında önemlidir. Demir karaciğerde ferritin olarak depolanır. Karaciğerden ferritin salınımı karaciğerdeki demir depoları ile pozitif ilişki gösterir. Hepatositler demir taşıyan protein olan transferini sekrete eder, transferi n daha sonra yaklaşık %20-40 demir saturasyonu ile dolaştmda bulunur. Transferrine bağlı demir, transferrin reseptörleri olan ekstrahepatik dokular için ana demir kaynağıdır. Transferrin reseptörlerinin aracılık ettiği endositozdan sonra demir intrasellüler bir vezikülün (endozam) asidik çevresine salınabilir ve transferrin hücre yüzeyine
salınmak için yeniden çevrime sokulur.

Herediter hemokromatozisin dört formu bilinmektedir. Dört tipin üçünde bu bozuklukların genetik nedeni bilinmektedir ve tüm defektif gen ürünlerinin hücresel demirin hareketinde rolü vardır. İki tipte defektif genler ferritin veya transferi n reseptörlerini kodlar.Herediter kromatozisin en yaygın şekli olan üçüncü tipte genin keşfedilmesi demir homeostazisi ile ilgili yeni bir bakış açısı getirmiştir. Bu böıumde sadece herediter hemokromatozisin yaygın formu tartışılmıştır. Herediter hemokromatozisin yaygın formu bir gen ve HFE olarak adlandırılan proteindeki defektierin sonucu meydana gelir, bu nedenle HFE’ye bağlı hemokromatozis olarak adlandırılır. Bu gen 6. kromozomda major histokompetibilite kompleks (MHC) lokusunun yanındadır, uzun süreli gözlemlerde bazı MHC izotipleri ile uyumlu olduğu görülmüştür (örn., insan lökositi ile ilişkili antijen [HLA A3]). HFE proteini fonksiyon görmek için mikroglobulin ile ilişkili olmayı gerektiren MHC klas 1 benzeri bir moleküldür. HFE veya 13r mikroglobulin yokluğunda farelerde insanlardaki hemokromatozis benzeri demir aşırı yüklenmesi gelişir. HFE transferrin reseptörüne sıkıca bağlanır ve transferrin ligandına afinitesini düzenler. Kuzey Avrupa ırkından olan hemokromatozis hastalarının %85’den fazlasında HFE fonksiyonunu bozan iki mutasyon vardır. En yaygın mutasyon 282 pozisyonundaki (C282Y) normal sisteinin yerine tirozinin geçmesi ile sonuçlanır. Bu mutasyon en sık kuzey Avrupa ırkında görüıur, bu da herediter hemokromatozisin Kafkaslarda sık görülmesinden sorumlu bir bulgudur. C282Y mutasyonu Birleşik Devletlerdeki 10 Kafkasyalının (beyaz) 1 tanesinde görülür. 400 Kafkasyalıdan biri bu iki mutasyonu taşır. Fakat hemokromatozisin gözlenen prevalansı 4000’de 1 'e yakındır. Bu nedenle iki mutasyonu olan hastaların sadece küçük bir kısmında hemokromatozis gelişir ve genetik testin pozitif prediktif değeri düşüktür. Aşpenerrans olarak adlandırılan bu fenomen bu hastalıkta tarama aracı olarak genetik testin kullanımının neden sınırlı olduğunu açıklar. Fakat C282Y ve diğer sık görülen bir mutant allel olan H63D’nin test edilmesi demir aşırı yüklenmesi olan hastalarda hemokromatozis tanısını doğrulamak için yararlıdır. Herediter hemokromatozisteki asıl defekt diyetteki demirin artmış emilimidir. Demir emiliminin etkinliğindeki hafif artış demir atılımındaki yetersizlikle birleşince zaman içinde karaciğerdeki demir depolarında artışa yol açar. Demir depoları arttıkça karaciğer daha fazla ferritin salgılar ve serum transferl’ini giderek demirden doygun hale gelir. Başlangıçta hastada halsizlik gibi genel bulgular görülür. Daha sonra karaciğer hastalığının belirtileri aşikar hale gelir. Karaciğer biyopsisinde Kupffer hücreleri korunacak şekilde hepatositlerde artmış demir depoları görülür; örnek demir miktarı bakımında incelenmelidir. Fazla demir depoları toksik reaktif oksijen türlerinin ortaya çıkmasına, fibrozis ve siroza yola açabilir. Hemokromatozisin en erken semptomları halsizlik, letarji, artralji ve sağ üst kadran rahatsızlığıdır. Karaciğerin güvenle demir çlepolama kapasitesi aşılınca, özellikle transferrin saturasyonu % 100’e ulaştıktan sonra demir diğer dokularda birikir. Sinovyumda birikmesi demirin indüklediği artrite yol açar. Pankreatik isletlerde 13 hücreleri hasarlanarak insülin yetmezliği sonucunda diyabet ortaya çıkar. Demir restriktif kardiyomyopatiye neden olabilir ve iletim sistemi anormalliklerine eğilim yaratarak aritmilerle sonuçlanabi iir. Hipopituitarizme sekonder olarak gelişen hipogonadizm impotans, menstruel düzensizlik veya erken menopoza yol açabilir. Cildin bronzlaşma olarak adlandırılan, sıklıkla gri- kahverengi bir renge boyanması geç hemokromatozis için karakteristiktir. Karaciğer yetmezliği ile birlikte bronz diyabet günümüzde nadir görülen geç bir görünümdür. Doktorlar erken ve daha yaygın semptomlar olan halsizlik ve artaljide erken tanı koymak için çaba göstermelidirler çünkü tedavi kalıcı organ hasarını önleyebilir.

En erken evrelerinde, hiperferritinemi ve transferi n satLII·asyonunun %50’nin üzerinde olması hemokromatozisin tek bulgularıdır. TranferI’in saturasyonu serum demiri total demir bağlama kapasitesine (TIBC) bölünerek hesaplanır. Modern laboratuvar ölçümlerinde genellikle senım transferini ve TIBC serum transferrinix 1.4 olarak hesaplanır. Eğer bu değerler sınırda yükselmişse, açlık kan örneğinde ölçümler tekrarlanmalıdır. Hastalık ilerledikçe serum transaminazlarında yükselmeyle birlikte hepatomegali gelişebilir. Fibrozİsin var olup olmadığından emin olmak için ve karaciğerin demir içeriğindeki artışı göstermek için tek yöntem hemokromatozis tanısında altın standart olan karaciğer biyopsisidi. Senım demir göstergelerinde artış olan bir bireyde genetik test yapılması hemokromatozis tanısını doğrulayabilir.Daha önce tartışıldığı gibi, genetik testin pozitif kestirim değeri kısıtlı olduğundan bilinmeyen karaciğer hastalığı olanlarda tarama amaçlı kullanılmamalıdır. MRI karaciğerde demir yüklenmesini saptamada yararlı görünmektedir ve bu invaziv olmayan testi daha kantitatif hale getirmek için ileri araştırmalar amaçlanacaktır. edilmeyen semptomatik hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %10’dur. Hemokromatoziste erken tanı çok önemlidir çünkü tedavi siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi ağır komplikasyonları önleyebilir. Uygun tedavi ilerlemeyi yavaşlatmakla birlikte artrit, hipogonadizm ve karaciğer fibrozisi tedaviye dirençli kalır. Tedavi demiri vücuttan uzaklaştırmak için flebotomi yapılmasıdır; bu tedavi sirozlu hastalarda 10 yıllık sağ kalımı %75’e çıkarabilir. Aşırı demirin kaynağı diyet olduğu için hemokromatozisli bir hastada diyetten demir ilavelerinin çıkarılması zorunludur. C vitamini demir emilimine yardımcı olduğu için C vitamini ilavesinden kaçınılmasını önermek mantıklı olur. 250 mg’a kadar demir içeren bir ünite kan hemokromatozisli hastalardan normal bireylere göre daha sık aralıklarla alınabilir. Ağır demir yükü olan hastalar aylar boyu anemi geliştirmeden haftalık flebotomiyi tolere edebilirler. Sık flebotominin tolere edilmesi hemokromatozis tanısını doğrulamaya yardımcı olur ve ünitelerce kan alınmaya devam edilebilir. Flebotomi tedavisi sırasında serum demir göstergeleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hedefler ferritini 50 ng/ml’nin ve transferi n saturasyonunu %30’un altında tutmaktır. Bu hedeflere ulaşıldıktan sonra demirin yeniden birikimini önlemek için yılda iki-beş kez idame flebotomisi gereklidir. Karaciğer hastalığı bulguları olan hastaların alkol gibi diğer hepatotoksinlerden kaçınmaları önemlidir. Demir yüklü hastalara çiğ deniz ürünleri ve ılık sulardaki kabuklu deniz hayvanlarını yemekten kaçınmaları önerilir çünkü Vibrio sepsisi için artmış risk altındadırlar. Böyle patojenler için, demir sıklıkla büyümeyi sınırlayıcı bir besin maddesidir ve bu nedenle demir yüklü hastalar ağır enfeksiyon yönünden risk altındadırlar.

Porfiriler hemin yetersiz sentezlenmesiyle ilişkili bir grup genetik veya kazanılmış hastalığa verilen isimdir. Hem hemoglobinin ve sitokrom P 450 gibi proteinlerin yapısı ve fonksiyonu için esansiyel bir kofaktördür. Kemik iliği vücuttaki hemin %80’den fazlasını üretir ve devamlı olarak eritropoezi destekler. Total hemin %15’ini karaciğer üretir fakat sentezi ıo katına kadar çıkabilir. Örneğin, detoksifikasyon için hem içeren bir enzime ihtiyaç duyan bir ilaç alımı hem sentezini indükler. Hepatik hem sentezinin bu indüksiyonu belli ilaçların porfiri ataklarını tetiklemesi ile ilgili önemli gözlemin altında yatar. Porfiriler hem biyosentezinde rol alan yedi enzimden bir tanesinin kısmi eksikliği sonucu meydana gelir. Porfiri atakları hem sentez yolunda eksik enzimden önce gelen biyokimyasal ara ürünlerin birikimile ilişkilidir. Bu ara ürünlerin bazıları toksiktir. Porfirinin iki ana sınıfı hem sentezi ara ürünlerinin aşırı üretiminden sorumlu olan organa bağlı olarak kemik iliği ve karaciğer kaynaklıdır. Karaciğer porfirileri aminolevulinik asit (ALA) gibi hem sentezinin erken ara ürünlerinin birikiminin sonucu olarak nörovisseral ağrıyla akut olarak başlar. Kemik iliği porfirilerinde üretilen aşırı porfirinler ciltte birikir ve ışığı emer, fotosensitiviteye neden olur ve güneşe maruz kalan ciltte vezikülleşme gibi cilt bulguları ile sonuçlanır. Bu bölümde en yaygın görülen üç porfiri ve başlıca biyokimyasal ve klinik özellikleri anlatılmaktadır. Akut intermitent porfiri (AİP) porfobilinojen (PBG) deaminazın normal aktivitesinin yarısını veya daha azını yapmasına bağlı otozomal dominant bir hastalıktır. Çoğu durumda bu enzimin aktivitesinin yarısının olması porfiriyi önlemek için yeterlidir; gerçekte normal enzim aktivitesinin yarısı olan kişilerin %90 kadarı hiçbir zaman atak geçirmezler. PBG deaminaz hem biyosentez yolundaki üçüncü enzimdir. KısıtIandığı zaman iki ara ürün (ALA ve PBG) bu enzimden önceki yolda birikir. Atak sırasında idrarda yüksek PBG düzeyleri kritik bir tanısal özelliktir. Eritrositlerde PBG deaminaz enzim aktivitesinin eksik olduğunun bulunması tanıyı doğrular. Akut ve intermifan isimlerinin ifade ettiği gibi AİP’li hastalarda uzun süren sağlıklı dönemlerin arasında akut ataklar görülür. AİP’nin akut atakları dramatik ve yaşamı tehdit edici olabilir. Büyük ölçüde nörotoksisite sonucu geliştiği düşünülen karın ağrısı akut atak geçiren hastaların %90’dan fazlasında görülür. Karın ağrısı akut batın yönünden hemen cerrahi değerlendirme gerektirecek kadar ciddi olabilir ve buna bulantı, kusma ve barsak motilite bozukluğu eşlik edebilir.Nöropati kranial ve respiratuvar sinirleri tutabilecek şekilde duyu azalması veya kas güçsüzlüğü şeklinde görülür. Sempatik tonus yüksek olup hipertansiyon ve taşikardi görülür. Merkezi sinir sistemi bulguları anksiyete, paranoya, depresyon, nöbetler ve uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonudur. Hastaların çoğu ilk atağı puberteden sonra geçirir. Atakları tetikleyen faktörler barbitüratlar, karbamazepin ve sulfonamidler gibi mitokondrial sitokrom P-450 sistemini indükleyen ilaçlardır. Kalari kısıtlaması, açlık, cerrahi ve enfeksiyonlar atakları tetikler.AİP’li hastaların tedavisi korunma ile başlar. Özellikle karbonhidratlar olmak üzere yeterli kalori alımı, alkol, ilaçlar ve kalori kısıtlaması gibi tetikleyici faktörlerden kaçınmak önemlidir. Ağrıyı kontrol etmede narkotikler güvenle kullanılabilir ve taşikardi ve hipertansiyonu kontrol etmek için b-adrenerjik blokerler kullanılabilir. Hematin gibi hem içeren intravenöz ilaçlar atakların süresini ve şiddetini azaltmada etkilidir, muhtemelen hem biyosentezini azaltıp toksik ara ürünlerin (örneğin PBG, ALA) birikimini önleyerek etki eder.

Porfiria kutanea tarda (PKT) en yaygın porfiridir ve en önemli özelliği güneşe maruz kalan ciltte büllöz tutulum olmasıdır. Bu üroporfobilinojen birikimi ve buna bağlı olarak hemden sentezlenen ve ışığı emip fotosensitiviteye yol açan ara ürünler sonucu oluşur. PKT hepatik enzim üroporfobilinojen dekarboksilazın aktivitesinin azalmasına bağlıdır. Hastaların %75’den fazlası sporadik olarak sınıflandırılır, bunlarda etkilenen akrabalarda aile öyküsü negatiftir ve enzimi kodlayan gende (UROD) mutasyon yoktur. Hormonlar, alkolizm, demir yüklenmesi, hepatit C virüs (HCV) ve kazanılmış immün yetmezlik sendromu (AIDS) tetikleyici olarak rol alır. Demir yüklenmesi ve semptomatik PKT olan pek çok hasta herediter hemokro-marozis geni (HFE) mutasyonu taşıyıcısıdır. Diğer PKT vakalarının çoğu UROD mutasyonu için heterozigot bireylerde görülür. Bunlarda Aip için belirtilen tetikleyiciler semptomatik PKT’yi ortaya çıkarabilir. Nadiren, ağır vakalarda otozomal resesif kalıtım görülür ve UROD’daki mutasyonlara bağlı değildir. PKT tipik olarak erken yetişkinlikte subakut olarak ortaya çıkan veziküller, büller ve frajil cilt bulgularıyla başlar. Tedavide tetikleyicilerden kaçınılır, flebotomi ile aşırı demir düşürülür, refrakter vakalarda hematin ve klorokin verilir.

Eritropoetik porfiri (EP) hem biyosentezindeki son enzim olan ferroşelatazın eksikliği sonucu meydana gelir. Yoldaki bu geç blokaj sonucu fazla miktarda protoporfirin birikir görüldüğü şekilde ciltte ciddi hasar meydana getirir. Güneşe kısa süre maruz kalmak anjioödemi düşündüren kızarıklık ve ödem meydana getirebilir. Vezikül ve bül PKT’li hastalardakinden daha seyrek görülür. Korunmanın esası güneşten kaçınmak veya güçlü güneş koruyucular kullanmaktır. B-karoten güneşe maruz kalan ciltte oksidatif hasarı kısıtlayabilen yararlı bir yardımcı tedavidir.

Bağ dokusu olarak da bilinen ekstraselluler matriks (ECM) bütün organ ve dokulara yapısal destek sağlar. Buna ek olarak embriyogenez esnasında hücrelerin göçü, vitröz dokudan ışığın geçişi, oksijen ve nütrien maddelerin difüzyonu, eklemler ve vertebralarda şok ve darbe absorbsiyonu, ligament elastikiyeti, tendonlarda gücün transferi gibi özelleşmiş fonksiyonlar için de intakt bir ECM gerekir. Son birkaç yıl içinde ECM’nin growth faktör gibi pek çok sitokini aktive etmek ve bağlamak gibi fonksiyonları bulunmuştur. ECM’nin yüzlerce biyokimyasal bileşeninin herhangi birinin akkiz veya konjenital eksikliği insan sağlığı üzerinde geniş spektrumlu yapısal sorunlar yaratır. Ana bileşenler kollajen fibriller, elastik fibriller ve amorf yapısal materyaldir ve her biri dokular arası ve gelişim evrelerinde çok farklılıklar gösterir. ECM’nin bağımsız bileşenlerinin post translasyonel değişimi ve primer yapıyı kodlayan genler insan genomu boyunca ayrılırlar; bu genlerin mutasyonu 200’den fazla kalıtsal bağ dokusu hastalığına neden olur. Bu durumların neden ve patogenezinin bulunması ile ECM’nin normal fonksiyonu hakkında çok miktar bilgiye
ulaşılmıştır. Bu durumların çoğu çocuklukta bellidir, öte yandan bir kısmına adölesan çağa yada erişkinliğe kadar tanı konamaz. Bu bölümde bu gurupta erişkin çağda en sık görülen dört hastalığı gözden geçireceğiz. Multipl organ tutulumları her bir grupta hastalığın ilerleyişiyle ilgilidir.

Farklı osteogenesis imperfekta (Ol) sendromları genellikle vücutta en sık bulunan protein olan tip i kollajeni oluşturan prokollajen zincirlerini kodlayan i veya 2 genin mutasyonu ile oluşur. Tip 1 kollajen bir archetypal fibriler moleküldür. Bu üçlü heliks oluşturan, uzun bir orta bölüm ve globular uçlardan oluşan bir moleküldür. İki aı (I) ve bir a2 (I) prokollajen molekülü hücreyi terk edince zincir içi bağlar ile değişir ve birbiri ile birleşir, N ve C-termjnal propeptidlerinin parçaları ayrılır. Kollajen üçlü heliksin oluşumu ise X ve Y’leri predominant olarak proıyı ve hidroksiprolil artıkları olan tekrarlayan GlyX-Y tripletlerine bağlıdır. Bağımsız üçlü heliks kollajen molekülleri fibriliere kombine olur. Bu da tüm bağ dokularda e1ektron mikroskobunda görülen karakteristik bükülmüş şekli oluşturur. En ciddi kollajen doku hastalıklarını oluşturan mutasyonlar ise, tip I-II veya III kollajen olabilir, GIy, X veya Y’nin bir üçlü heliksi bozan bir amino asit ile eklenmesi ile sonuçlanır. Bu da normal fibril oluşumunu engeller. Tüm formları kemiğin azalmış organik matriks yapımı sonucu osteopeni ile birlikte seyreder. Bu da osteoporozun kırık gibi klinik komplikasyonlarına neden olur. Farklı durumların sonuçları intrauterin ölümden erişkin çağda tanıya kadar farklı sonuçlar doğurur. Hafif formlar genellikle a (I) prokollajen zincirlerinden birinin azalmış sentezine bağlıdır. Daha ciddi formlar ise üçlü helikal yapıyı bozan tek amino asit birleşmeleri sonucu oluşur. Normal tip 1 kollajenin azalmış miktarlarda yapımı ile sonuçlanır. Diğer taraftan diğer nedenler anormal fibrillerin daha çok ve baskın miktarlarda yapımı ile sonuçlanır. Bu da kemik ve diğer dokuların ECM’sinin ciddi ölçüde bozulmasına neden olur. Erişkinlerde görülen formları potansiyel olarak iskelet tutulumuna ek olarak çoklu doku tutulumu da içerirler. Gözlerdeki tutulumun sonucu olarak sklera mavi veya gri-mavi renkte olur. İşitme kaybı olabilir. Dişler renksiz ve kırılgandır (dentinogenesis imperfekta). İskelet etkilenmesi çocuklukta, postmenopozal dönemde ve kısa boylu olanlarda daha belirgin olmak üzere kemik kırıklarına ve kırık yokluğunda da kemik deformitelerine neden olur. Tedavi gelenekselolarakproblemlere yöneliktir. Defarmitelerin düzeltilmesi ve kırılgan kerniklerin intramedüller rotlanması gibi tedaviler uygulanır. Osteoblastları inhibe eden ajanlar çalışılmakta ve kemik yoğunluğu ve dansitesi artırılarak komplikasyon gelişimi önlenmeye çalışılmakta.

Ehler-Danlos sendromu varyantıarı cilt ve eklem anomaIilerini paylaşırlar. Hepsi kollajen sentez 1 veya kollajen posttranslasyonel işlenmesi esnasında olan anormalliklerden kaynaklanır. Eğer sadece eklemler tutulmuş ise o zaman EDS’den önce ailesel eklemin stabilitesi veya hipermobilite sendromu düşünülmelidir. Ehler Danloslu bir hastanın cildi hiperekstansibldır ve altta yatan yapılardan bağımsız çok uzağa esnetilebilir. Bırakıldığında ise eski pozisyonuna döner. Minör travmalar geniş açıklık oluşturan yaralara neden olabilirler. Dikişler yaranın kenarlarından çekerler. Fark edilmeyen travmalar çürüklere neden olabilirler. Küçük ve büyük eklemler hiperekstansibl olup stabil olmayabilirler. Konjenital kalça çıkığı ciddi kifoskolyoz, tendon ve adale rüptürü ve club-foot gibi daha ciddi ortopedik problemler eşlik edebilirler. Bazı EDS’li kişiler herniasyonlara yatkındırlar. EDS’nin en sorunlu tipi vasküler olandır (eski sınıflamada tip IV). Bu tip III kollajen sorununa bağlı olarak gelişir. Çünkü tip III kollajen arter duvarlarının, uterusun ve barsakların önemli bir kollajenidir. Vasküler EDS’li hastalar bu organların rüptürü riski ile karşı karşıyadır. Hayat beklentisi yaklaşık yarı yanya düşüktür. Vasküler EDS’li kadınlar için özellikle gebelik sıkıntılı bir dönemdir. EDS’nin tüm formları için tedavi genellikle semptomatiktir. Nadir görülen Oküler-skolyotik tip yüksek doz vitamin C’ye cevap verebilir. Vasküler EDS’li olan hastalar gerilme oluşturacak hareketler ve fiziki travmadan kaçınmalıdırlar. Çocuk doğurma yaşındaki tüm kadınlara genetik danışmanlık verilmelidir.

Marfan sendromu her yerde bulunan hücre dışı proteini olan fibrillin-I anormalliği ile oluşur. Bu sisteinden zengin 350-kd protein disülfit bağlı agregatlar oluşturur. Bunlarda ekstraselüler mikrofibrilin temel bileşenidir. Mikrofibriller elastinle birlikte elastik lifler oluşturur ve bu da damar duvarına, tendonlara, ligamanlara ve cilde esneklik kazandırır. Elastinden bağımsız olarak mikrofibrillerin başka rolleri de vardır. Bunlar; gözün zonulasını oluşturmak ki zonula silier cisimlerden lense yapışır, cilt ve dura gibi belli dokulara dayanıklılık kazandırır ve gelişim esnasında sitokin ekspresyonunu düzenler. Fibrillin-I FNBl tarafından kodlanır. Bu kromozom 15 üzerinde büyük bir gendir. Bu gende marfan ve diğer sendromlara yol açabilen 700 mutasyon saptanmıştır. Marfan sendromu otozomal dominnat geçiş gösterir. %30 kadar bir hastada ise ebeveynlerde hastalık yoktur ve sperm ya da yumurtadaki yeni mutasyonlar neticesinde gelişir. Çoklu organ tutulumu söz konusudur. Tipik hasta profili, kolları ve bacakları uzun, uzun boy, anterior göğüs deformitesi, skolyozu, okular lens dislokasyonu, miyopik ve aort arkı dilatasyonunu içerir. Aort ark dilatasyonu mortalitenin çoğunu oluşturan aort ark diseksiyonuna yatkınlık oluşturur. Hastalar ayrıca spontan pnömotoraks ve lumbosakral bölgede nöral kanal genişlemesine yatkındırlar. Bu da radiküler ağrı ile sonlanır. Marfan sendromlu hastalar en azından dönemsel (yılda bir) kere transtorasik ekokardiografi ile aort arkı çapı ve kapak işlevi açısından taranmalıdırlar. Ark orta düzey dilate olunca aort yetmezliği başlar. Mitral valv prolapsusu ise mitral yetmezlik ile sonuçlanır. Hastalar geriye hareketler ve kontakt sporlardan kaçınmalıdırlar. Atenoadrenerjik blokörü ilaçlar ile kronik tedavi aortik dilatasyon oranını azaltır ve diseksiyon riskini düşürür. Ark erişkinlerde 50 mm genişliğe ulaşıı’sa profilaktik cerrahi düşünülmelidir. Bu kompozit bir greft ile veya orijinal kapağı ayırıp arkı değiştiren yeni yaklaşımlardan biri ile yapılır.

Tanısı zor ve kesin olmayan durumlarda FBNI mutasyonu araştırılması çok az tanısal değere sahiptir. Çünkü bu genin mutasyonları marfan sendromu ile karışabilen MASS fenotipi veya ailesel aort anevrizması gibi bazı diğer sendromIara da neden olabilmektedir. Buna ek olarak mutasyon araştırması hem çok pahalıdır hem de bilinmeyen nedenlerden ötürü gerçek marfan sendromunda %90 tanısaldır. Diğer taraftan marfan sendromlu tüm hastalar detaylı genetik danışmanlık almalıdırlar. Ye bazıları da prenatal tanı için genetik analizle değerlendirilmelidir. Pseudoksantoma Elastikum Pseudoksantoma elastikum (PXE) ECM’e bağlı sekonder bir bozukluktur ve patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Patolojik bulgu elastik liflerin kalsifikasyonudur. Küçük arter ve arteriollerin duvarları sertleşir ve kalınlaşır. Bu olay hemostazı zorlaştırır ve gastrointestinal kanama, iskemik koroner hastalık ve serebral vasküler hastalığa neden olur. Hipertansiyon muhtemelen renovasküler hastalığa bağlıdır ve sıktır. Aynı şekilde periferik nabızların kaybı ve kladikasyoda sıktır. Ciltteki elastik laminanın parçalanması boyun, kasık ve kübital fossa gibi fleksural strese maruz kalan bölgelerde karakteristik yolunmuş tavuk cildi manzarası veya pseudoksantoma oluşturur. Cilt değişiklikleri adölesan dönemin ortalarında çıkabilir. Cilt gevşek ve bol hale gelir. Retinanın elastik bruch membranındaki kırılmalar angioid çizgilenmeler yapar. Mikrohemorajiler ve neovaskülarizasyona bağlı ilerleyen görme kaybı majör bir komplikasyondur. Otozomal resesif geçiş gösteren aileler otozomal dominant geçiş gösterenlere nazaran belirgin derecede sıktırlar. Öte taraftan iki tipte tek bir gendeki mutasyonlar sonucu oluşur, ABCC6. 16p13.1 de yer alır ve adenazin trifosfatı (ATP) bağlayan bir membran proteinini kodlar. Bu gendeki mutasyonlann nasıl bu kliniğe yol açtığı ise belirsizdir. Tedavi etkilenen organ sistemlerine yönelik klasik yaklaşımlardan ibarettir.