Kanserojen Maddeler


(Bahtın Atakan Soysal) #1

kimyasal-kanserojen-maddeler-tek-basina-kansere-neden-olmaz

Londralı cerrah Sir Percival Pott bundan 200 yıl önce, baca temizleyicilerindeki skrotum kanserlerinin, baca kurumuna kronik olarak maruz kalınmasından kaynaklandığını, hatasız bir şekilde bildirmiştir. Danimarka’daki Baca Temizleyicileri Kılavuzu bu gözleme dayanarak üyelerine, her gün banyo yapma kuralını getirmiştir. Bir kanser çeşidinin denetim altına alınmasını bu derece etkili bir şekilde sağlayan herhangi bir halk sağlığı önlemi, o zamandan bu yana alınabilmiş değildir. Sonraları, yüzlerce kimyasalın hayvanlarda karsinojen olduğu gösterümiştir. Başlıca kimyasal karsinojenlerin bazıları, gösterilmektedir.

Doğrudan Etki Gösteren Kimyasal Karsinojenler

Doğrudan etki gösteren kimyasal karsinojenlerin, bunun için metabolize edilmeleri gerekmemektedir. Genelde zayıf birer karsinojen olan bu kimyasallar; Hodgkin lenfo- ması gibi belirli kanser tiplerini iyileştirebilen kemoterapi ilaçlarının (örneğin alkilleştirici maddelerin) daha sonra, genellikle lösemi olmak üzere bazı sekonder kanserlere yol açabilmesi nedeniyle önemlidir. Bu gibi kimyasalların önceleri, romatoid artrit veya Wegener granülomatozu gibi neoplastik olmayan hastalıkların tedavisinde kullanılmış olması, daha da acıdır. Söz konusu ilaçlara eşlik eden kanser riski yüksek değildir ama yine de, bunların mutlaka yerinde kullanılmasını zorunlu kılar.

Dolaylı Etki Gösteren Kimyasal Karsinojenler

Dolaylı etki gösteren tanımı, bu kimyasalların kesin karsinojenler olabilmelerinin ancak metabolize edilmeleriyle mümkün olduğunu işaret etmektedir. Fosil yakıtlardaki polisiklik hidrokarbonlar, dolaylı etki gösteren kimyasal karsinojenlerin en giiçliileri arasındadır. Örneğin ben- zo[fl]piren ve diğer karsinojenler, sigaradaki tütünün yüksek ısılarda yanmasıyla oluşmaktadır. Söz konusu ürünler, sigara içenlerdeki akciğer kanserinin nedeni olarak gösterilmektedir. Polisiklik hidrokarbonlar ayrıca; etlerin kaynatılması sırasında hayvansal yağlardan da üretilebilmekte; tütsülenmiş etlerde ve balıklarda da bulunmaktadır. Birçok hidrokarbondaki başlıca aktif ürünler; hücredeki özellikle DNA, bunun yanı sıra RNA ve proteinler gibi moleküllerle iki-değerlikli bağlar (katılma ürünleri) oluşturan epoksitlerdir. Aromatik aminler ve azo boyaları, bir diğer dolaylı etki gösteren karsinojen sınıfıdır. |3-naftilaminin karsinojen olduğu fark edilinceye kadar anilin boya ve kauçuk sanayiinde çalışan işçilerdeki mesane kanseri insidansı, toplum genelindekinden 50 kat daha yüksek olmuştur. Meslekler nedeniyle maruz kalman diğer birçok karsinojenlerin listesi gösterilmektedir. Dolaylı etki gösteren karsinojenlerin DNA hasarına yol açan etkenler olabilmeleri için metabolizma sonucu aktif duruma geçmeleri gerektiğinden; bu metabolizmada rol oynayan enzimatik yollar, örneğin sitokrom P-450’ye bağımlı monooksijenazlar aracılığıyla gerçekleşenler, büyük ilgi odağı olmuştur. Söz konusu enzimleri kodlayan genler polimorfik olduğundan enzim aktivitesi, farklı kişilerde değişiktir. Kimyasal karsinojenlere karşı duyarlılığın en azından, enzimde en az bir spesifik allele bağlı olarak geliştiğine, yaygın bir şekilde inanılmaktadır. Bu durumda belirli bir kişideki kanser riskinin değerlendirilmesi amacıyla gelecekte, bu gibi enzim polimorfizmlerinin analiz sonuçlarından faydalanılması da mümkün olabilir.

Az sayıda başka kimyasal karsinoj enler de vardır. Afla- toksin Bj, uygunsuz koşullarda saklanan tahıllarda ve sert kabuklu yemişlerde üreyen bir küf mantarı olan bazı As- pergillus türlerinin ürettiği doğal bir üründür. Afrika’nın ve Uzak Doğu’nun bazı bölgelerinde, besinlere bulaşan bu ürünün diyetteki düzeyiyle hepatosellüler karsinom arasında güçlü bir beraberlik bulunmuştur. Ayrıca vinil klorür, arsenik, nikel, krom, insektisidler, fungisidler ve po- liklorine bifeniller de işyerinde ve evlerde bulunabilen, potansiyel karsinojenlerdir. Son olarak da besin koruyucu olarak kullanılan nitritler, besinlerdeki aminlerin nitrozilasyonuna neden olduğundan, kaygı yaratmıştır. Bu şekilde oluşan nitrozaminlerin karsinojen olduğundan kuşkulanılmaktadır.

1224202_ef61285372fa1d32930b4e43ab25b816_640x640

Kimyasal Karsinojenlerin Etki Mekanizmaları

Malign transformasyonun nedeni mutasyonlar olduğundan, kimyasal karsinoj enlerin neredeyse tümünün mutas- yonlara yol açması, sürpriz değildir. Nitekim, doğrudan ve dolaylı karsinojenlerin hepsinde, DNA, ayrıca RNA gibi diğer proteinlerle kimyasal katılma ürünleri oluşturan, ileri derecede reaktif elektrofil gruplar vardır. Kimyasal karsinojenler herhangi bir geni hedef alabilirlerse de; onkogenler ve tümör baskılayıcı genler, bu ürünlerin etkisiyle mutasyona en çok fazla uğrayan genlerdir. Aflatoksin B-l gibi spesifik kimyasal karsinojenler, TP53 geninde karakteristik mutasyonlara (mutasyon imzası) neden olur; TP53 geninde böyle bir mutasyonun saptanması, etkenin aflatoksin olduğunu gösterir. Bu beraberliklerin, kimyasal karsinoj enlere ait epidemiyolojik çalışmalarda faydalı oldukları kanıtlanmıştır. Bazı kimyasalların karsinojenik etkisi daha sonra, kendi başlarına tümör oluşumuna neden olmayan promoterlerin (forbol esterleri, hormonlar, fenoller, belirli ilaçlar) verilmesiyle artar. Bu artışın sağlanabilmesi için promoter, mutajen etkiye sahip kimyasaldan (başlatıcı) sonra tekrar tekrar ya da uzun süreli olarak verilmedir. Kimyasal kar- sinojenezdeki başlatıcı-promoter sırası, önemli bir soruyu akla getirmektedir: Promoterler mutajen olmadıklarına göre, tümör oluşumuna acaba nasıl katkı yapmaktadır? Tümör promoterlerinin etkileri gerçi pleiotropiktir ama hücre prolifemsy onunun başlatılması, tümör promosyonunun olmazsa olmazı değildir. Bir başlatıcı verilmesinin RAS gibi bir onkojende mutasyonel aktiviteye neden olması, pro- moterin tekrar tekrar veya uzun süreli verilmesinin mutasyona uğrayan hücrenin klon şeklinde genişlemesine yol açması; burada akla gelen en yakın olasılıktır. Başlangıçtaki klonun hücreleri proliferasyona zorlandıklarında, ek mutasyonlara sahne olabilir ve sonunda malign bir tümör oluşturabilir. Uzun süreli hücre proliferasyonunun mutajen etki riskini artırması ve promoterlerin neoplastik transformasyonu teşvik etmesi, insanlardaki karsinojeneze de uygulanabilir. Örneğin endometrium hiperplazisine ve kronik karaciğer zedelenmesine rejeneratif aktivite artışının eşlik etmesine, bu organların kanserleri eşlik etmektedir. Daha önce anlatılan DNA onarım mekanizmaları olmasaydı, kimyasalların etkisiyle başlayan kanserlerin insidansı çok daha yüksek olacaktı. Yine daha önce anlatıldığı gibi DNA onarımmın nadir görülen kalıtsal bozukluklarına ve bu bağlamda kseroderma pigmento- zuma; ultraviyole ışınlara ve belirli kimyasallara bağlı kanser risklerinde büyük artışlar eşlik etmektedir.

Radyasyon Karsinojenezi

Kaynağı ne olursa olsun (güneş ultraviyole ışınları, x-ışmla- rı, nükleer füzyon, radyoaktif izotoplar) radyasyon, bilinen bir karsinojendir. Radyoaktif elementlerin çıkarıldığı madenlerde korunmasız olarak çalışan madencilerdeki akciğer kanserinin insidansı, 10 kat artmıştır. Hiroşima ve Nagazaki kentlerine atılan atom bombalarından sonra hayatta kalabilenlerin izlenmesi; yaklaşık ortalama 7 yıllık bir sessiz dönemin ardında bu kişilerdeki lösemi, özellikle de miyeloid lösemi insidansmm önemli ölçüde yükseldiğini; ayrıca tiroid, meme, kolon ve akciğer karsinomlarma eşlik eden mortalitenin arttığını ortaya koymuştur. Eski Sovyetler Birliği’nin Çernobil kentindeki nükleer santral kazası, çevredeki bölgelerde kanser insidansmm daha yüksek olmasına yol açmaya devam etmektedir. Daha yakınlarda, güçlü bir depremden ve bunu izleyen tsunamiden zarar gören, Japonya’daki Fukişima atom santralından çıkan radyasyonun, çevresinde yer alan coğrafî bölgelerdeki kanser insidansım önemli ölçüde artırmasından korkulmaktadır.

Baş ve boyun bölgelerine uygulanan radyoterapi yıllar sonra papiller tiroid kanserine neden olmuştur. İyonlaştırıcı ışınların onkogen özellikleri, mutajen etkileriyle bağlantılıdır; radyasyon kromozom kırılmalarına, translokas- yonlara ve daha az olarak da nokta mutasyonlarma neden olur. Çift-sarmal DNA kırıkları biyolojik bakımdan, radyasyonun neden olduğu DNA hasarının en önemli şekli olarak gözükmektedir.

201510271353_tehlikeee

DNA onarımmın karsinogenezde taşıdığı öneme ışık tutması nedeniyle ultraviyole ışınların onkogenik etkisinden, özellikle söz etmekte fayda vardır. Güneşten kaynaklanan doğal radyasyon melanom, skuamöz hücreli karsinom ve bazal hücreli karsinom gibi deri kanserlerine neden olabilir. Avustralya ve Yeni Zelanda gibi yerlerde yaşayan ve ten rengi açık olan insanlarda bu risk, daha da fazladır. Melanom-dışı deri kanserleri ultraviyole ışınlara total kümülatif maruziyete eşlik ederken melanomlar, güneş banyosu gibi aralıklı, ancak yoğun maruziyete eşlik eder. Ultraviyole ışınlarının hücrelerde çeşitli biyolojik etkileri vardır. Bu etkilerden karsinogenez bakımından özellikle önemli olanı, pirimidin dimerleri oluşturarak DNA hasarına yol açılmasıdır. Bu tip DNA hasarı, nükle- otid eksizyon onarımı yoluyla onarılır. Ultraviyole ışınlarına aşırı maruz kalınması, söz konusu onarım sisteminin aşırı yüklenmesine ve dolayısıyla deri kanserine neden olabilir. Daha önce anlatıldığı gibi, kalıtsal bir hastalık olan kseroderma pigmentozum hastalarında bu onarım yolunda kusur olduğundan deri kanserlerine olan yatkınlık, büyük oranda artmıştır.

Viral ve Mikrobiyal Onkogenez

Çok sayıda DNA ve RNA virüsünün, kurbağalardan primatlara kadar birçok hayvanda onkogenik olduğu kanıtlamıştır. Yoğun incelemelere rağmen az sayıda virüsün, insanlardaki kanserlerle bağlantılı oldukları bulunmuştur. Aşağıda, insanlardaki onkogenik virüsler anlatılacak; bunun yanı sıra H. pylori’nin mide kanserindeki, yeni ortaya çıkan rolüne değinilecektir.

Onkogenik RNA Virüsleri

Onkogenik virüslerin hayvanlarda incelenmesi, kanser genetiği konusunda şaşırtıcı bilgilere ulaşılmasına yol açmıştır. Ancak insanlarda yalnızca bir tek retrovirüsün, yani insan T hücresi lenfotrop virüsün (HTLV-1) kansere yol açtığı ortaya konulmuştur. Bu virüse, Japonya’nın ve Karayip havzasının belirli bölgelerinde endemik, ancak ABD dahil dünyanın diğer yerlerinde de sporadik olarak görülebilen bir çeşit T hücreli lösemi/lenfoma eşlik etmektedir. HTLV-1, HIV virüsü gibi CD4+ T hücrelerine tropizm gösterir ve T hücrelerinin bu alt grubu, neoplastik transformasyonun başlıca hedefidir. Lösemi, enfekte bireylerin yaklaşık %3-%5’inde, 20-30 yıl arasında değişebilen uzun bir latent dönemden sonra gelişmektedir.
Lösemi gelişmesi için lenfositlerin HTLV-1 ile enfekte olması gerektiği konusunda pek az şüphe vardır ama bu transformasyonun moleküler mekanizmaları bilinmemektedir. HTLV-1 genomu viral bir onkogen içermemekte ve hayvanlardaki belirli retrovirüslerin aksine hücresel onkojene bitişik, değişmez bir entegrasyon yeri keşfedilmemiştir. Aslında başlangıçtaki enfeksiyonla hastalığın ortaya çıkması arasındaki uzun latent dönem, onkogenik mutasyonlarm biriktiği, çok aşamalı bir süreç izlenimini vermektedir. HTLV-1 genomunda, alışılan retroviral genlere ek olarak, pX adı verilen, özel bir bölge vardır. Bu bölge, TAX dahil birçok gen içerir. TAX proteininin, hücre transformasyonu için gerekli ve yeterli olduğu gösterilmiştir. Söz konusu protein, NF-kB gibi çeşitli transkripsiyon faktörleriyle etkileşime girerek sitokinleri, sitokin reseptörlerini ve ko-stimülatör molekülleri kodlayan genlerin ekspresyonu- nu transaktive edebilir. Bu uygunsuz gen ekspresyonu, otokrin sinyalizasyon devrelerine ve promitojen sinyalizasyondaki olaylar dizisi aktivasyonunun artmasına neden olur. TAX proteini ayrıca, siklinlere doğrudan bağlanarak ve bunları aktive ederek hücre siklusunun progres- yonunu da sağlayabilir. Dahası bu protein; CDKN2A/pl6 ve TP53 dahil tümör baskılayıcı çeşitli genlerin represyo- nuna neden olabilir. Bunlara ve diğer gözlemlere bakıldığında, şöyle bir senaryo şekillenmektedir: TAX geni; T hücresi proliferasyonunu yönlendiren bir otokrin sistemi oluşturan, çeşitli sitokin genlerini ve reseptörlerini (örneğin interlökin IL-2 ve IL-2R ve IL-15 ve IL-15R) etkinleştirir. Bu sitokinlerden biri olan IL-5, daha önemli gözükmektedir ama bu konuda henüz birçok bilinmeyen vardır. Ek olarak, komşu makrofajları diğer T hücresi mitojenlerini üretmek üzere uyaran bir granülosit- makrofaj koloni stimülan faktörü üretiminin artmasıyla, paralel bir parakrin yol aktive olur. T hücresi proliferasyo- nu başlangıçta, virüsün çok sayıda hücreyi enfekte etmesi nedeniyle poliklonaldir ama; çoğalan T hücrelerinde, TP53 gibi tümör baskılayıcı genlerin TAX ağırlıklı inakti- vasyonu nedeniyle, sonunda monoklonal bir neoplastik T hücre popiilasyonun oluşmasına yol açan sekonder transformasyon olaylarının (mutasyonlarm) görülme riski yüksektir.

Onkogenik DNA Virüsleri

RNA virüsleri gibi çeşitli onkogenik DNA virüslerinin de hayvanlarda tümör oluşumuna yol açtığı bilinmektedir. İnsan kanserleriyle olan beraberlikleri nedeniyle dört DNA virüsü—HPV, Epstein-Barr virüsü (EBV), Kaposi sarkom herpesvirüs (KSHV, aynı zamanda insan herpesvi- rüs-8 [HHV-8] adını da alır) ve hepatit B virüsü (HBV)— özellikle ilgi çekmektedir. KSVH ve Kaposi sarkomu Bölüm 4’te, diğerleri aşağıda anlatılmaktadır.

İnsan Papillomavirüsü

Genetik olarak farklı HPV (insan papilloma virüsü) tipi tanımlanmıştır. Bunlardan bazıları (örneğin tip 1, 2, 4 ve 7) insanlarda, benign skuamöz hücreli papillomlara (siğil) neden olur. Genital siğillerin malignite potansiyeli düşüktür ve bu lezyonlar, öncelikle HPV-6 ve HPV-11 olmak üzere düşük riskli HPV tiplerine eşlik eder. Oysa tip 16 ve 18 gibi yüksek riskli HPV tipleri, özellikle uterus kollumundaki ve anogenital bölgedeki skuamöz hücreli kanserler olmak üzere çeşitli kanserlere neden olur. Ayrıca, orofarinks kanserlerinin ve özellikle de tonsil- lerde gelişenlerin en az %20’sine, HPV eşlik etmektedir. HPV’nin onkogenik potansiyeli, E6 ve E7 adı verilen, erken iki gen ürünleriyle bağlantılı olabilir. Bu iki gen beraberce, proto-onkogenler ve tümör baskılayıcı genler tarafından kodlanan, büyümeyi-düzenleyici çeşitli proteinlerle etkileşime girer. E7 proteini retinoblastom proteinine bağlanarak, normalde Rb tarafından sekestre edilen E2F transkripsiyon faktörlerinin salıverilmesi üzerinden, hücre siklusunun progresyonunu teşvik eder. Yüksek riskli HPV tiplerindeki E 7 proteinin Rb afinitesinin, düşük riskli HPV tip- lerindekinden daha fazla olması ilginçtir. E7 ayrıca CDKNlA/p21 ve CDNKlB/p27 adlı CDK inhibitörlerini inaktive eder. E6 proteini, tamamlayıcı etkilere sahiptir. p53’e bağlanır ve bunun yıkımında medyatör olarak etki eder. E7 geni gibi E6 geninin yüksek riskli HPV tiplerine afi- nitesi, düşük riski HPV tiplerindekinden daha fazladır. Benign siğillerde entegre olmamış epizomal bir formda korunmasına karşılık HPV genomu, kanserlerde konak genomuna rastgele entegre olur. Bu entegrasyon, viral DNA’yı kesintiye uğratarak E6 ve E7 onkoproteinlerinin aşırı ekspres- yonuna yol açar. Dahası, viral genomun entegre olduğu hücrelerdeki genom instabilitesi, anlamlı şekilde daha fazladır.

images

Özetle; yüksek riskli HPV tiplerinin yol açtığı enfeksiyon; tümör baskılayıcı genlerin kaybına, siklinlerin aktivas- yonuna ve apoptoz inhibisyonuna neden olarak hücrenin yaşlanmasına karşı mücadele eder. Böylece, kanserin ayırıcı özellikleri olarak daha önce sözü edilen özelliklerden çoğu, HPV proteinleri tarafından yönlendirilmektedir. Ancak HPV enfeksiyonu, karsinogeneze yol açmak açısından tek başına yeterli değildir. Örneğin insan keratinositleri HPV- 16, -18 veya -31 DNA’sıyla in vitro transfekte edildiklerinde ölümsüzlük kazanır ama deney hayvanlarında tümörler oluşturmaz. Bu karşılık kotransfeksiyonun mutasyona uğramış RAS geni eşliğinde gerçekleştirilmesi, eksiksiz malign transformayona yol açar. Elimizdeki veriler insan papilloma virüsünün güçlü bir olasılıkla, diğer çevre faktörleriyle uyum içerisinde hareket ettiği izlenimini vermektedir (Bölüm 18). Ancak HPV infeksiyonunun serviks kanserine yol açmak bakımından öncelik taşıması, bu kanserin anti- HPV aşıları kullanılarak önlenmesiyle doğrulanmaktadır.

Epstein-Barr Virüsü

Epstein-Barr virüsü (EBV) ilk önce, insanlardaki Burkitt lenfoması adlı tümörle ilişkilendirilmiştir. Ancak son 40 yılda bu virüs sürpriz bir şekilde; T hücre bağışıklığı kusurlu (HIV ile enfekte) hastalardaki B hücreli lenfoma, Hodgkin lenfomasının bir alt-tipi, nazofarinks karsino- mu, T hücreli lenfomalarm bir alt-tipi, mide karsinomları, NK hücreli lenfomalar, hatta ender de olsa, öncelikle im- münosupresyonlu hastalardaki sarkomlar gibi birbirlerinden farklı, çok sayıda tümörde de bulunmuştur.

Burkitt lenfoması, Afrika’nın belirli bölgelerinde endemik, dünyanın diğer yerlerinde ise sporadik olarak görülür. Endemik bölgelerde görülen, enfekte tüm hastalarda EBV genomu mevcuttur. B hücrelerinde EBV etkisiyle meydana gelen proliferasyonun moleküler temeli karmaşıktır. Bu virüs, B hücrelerine tutunup enfekte etmek için kompleman reseptörü CD21’i kullanır. Bu enfeksiyon in vitro, poliklonal B hücresi proliferasyonuna ve B lenfoblas- toid hücre serisinin oluşmasına neden olur. Bu virüs tarafından kodlanan genlerden biri olan LMP1 (latent memb- ran proteini-1) geni, onkogen olarak etki eder ve bu genin transgenik farelerdeki ekspresyonu, B hücreli lenfomaya yol açar. LMP1, B hücresi proliferasyonuna, NF-kB ve JAK/STAT gibi, B hücresi yüzey molekülü CD40 aktivas- yonu üzerinden B hücresi aktivasyonunu taklit eden sinyalizasyon yollarını aktif duruma getirerek neden olur. LMP1 aynı zamanda BCL2 aktivasyonuna neden olarak apoptozu önler. Böylece virüs, kendi replikasyonunu, enfeksiyona yatkın hücre havuzunu genişleterek teşvik etmek üzere normal bir B hücresi aktivasyon yolunu “ödünç alır”. EBV tarafından kodlanan bir diğer protein olan EB- NA2; siklin D ve src proto-onkogen ailesinin üyeleri dahil çok sayıda konak genini transaktive eder. Ayrıca EBV genomu, vIL-10 adı verilen ve konak genomundan sağladığı, viral bir sitokin de içerir. Bu viral sitokin, makrofajlarm ve monositlerin T hücrelerini aktive ederek virüsle enfekte hücreleri öldürmesini engellemektedir.

EBV tarafından yönlendirilen poliklonal B hücresi proliferasyonu, immünolojik bakımdan normal bireylerde kolayca denetim altına alınır ve enfekte hasta ya asemptoma- tik olarak kalır, ya da kendi kendine iyileşen bir enfeksi- yöz mononükleoz atağı geçirir. Bağışıklık sisteminden kaçış, EBV ile bağlantılı onkogenezdeki, anahtar kimliğini taşıyan bir aşama olarak gözükmektedir. Burkitt lenfomasının endemik olduğu bölgelerde EBV enfeksiyonuyla aynı zamanda gelişen (endemik) sıtma (veya diğer infeksiyonlar), bağışıklık sistemine zarar vererek B hücresi proliferasyonunun sürmesine olanak sağlar. EBV genomunun başlıca transforme edici geni olmasına rağmen LMP1 geni ekspresyonunun EBV virüsüne eşlik eden Burkitt lenfomasmda görülmemesi ilginçtir ve olasılıkla, söz konusu genin aynı zamanda, bağışıklık sistemi tarafından tanınan başlıca viral antijenlerden biri olması nedeniyledir. LMP-1 gibi viral antijenleri içeren hücreler, bağışıklık sistemi tarafından denetim altında tutulur. Lenfoma hücreleri yalnızca translokasyonlarm, bu tümörün değişmez bir özelliği olan MYC onkojenini aktive etmesiyle ortaya çıkabilir. MYC sinyalizasyonda, LMP1 yerine fonksiyongörerek tümör hücrelerindeki LMP1 düzeyinin azalmasına ve bu hücrelerin bağışıklık sisteminden kaçmasına olanak verir. Endemik olmayan bölgelerdeki tümörlerin %80’inin EBV-negatif olması, ancak tümünün MYC trans- lokasyonu içermesi, dikkate değer bir özelliktir. Bu gözlem Afrika dışındaki Burkitt lenfomalarmm, EBV-dışı mekanizmalarla tetiklendiği izlenimini vermekte ve bu kanserler, benzer yolları izleyerek gelişmektedir.

HIV ile enfekte ve organ nakledilmiş hastalar dahil, T hücresi fonksiyonu kusurlu olan bireylerde EBV ile enfekte B hücreleri poliklonal olarak artar ve lenfoblastoid-ben- zeri hücreler üretir. İmmünosüpresyon altındaki hastalarda B lenfoblastları, Burkitt lenfomasmdakinin aksine; T hücrelerinin tanıyacağı, LMP-1 gibi viral antijenler içermez. Ölümcül olma potansiyeli taşıyan bu proliferasyonlar; organ nakledilmiş hastalarda immünosüpresif ilaçların kesilmesiyle T hücresi bağışıklığı yeniden sağlandığında baskılanabilir.

Nazofarinks kanseri, güney Çin’de ve diğer bazı yerlerde endemiktir ve bu tümörlerin hepsinde EBV genomu mevcuttur. Bu karsinom hücrelerinde LMP-1 ekspresyonu vardır ve B hücrelerindeki gibi, NF-kB yolunu aktive eder. Dahası LMP1, onkogeneze katkı yapabilen VEGF, FGF-2, MMP-9 ve COX-2 gibi, pro-anjiyogenik faktörlerin ekspres- yonuna neden olur. EBV’nin, B hücrelerinde bu virüsün reseptörü olarak fonksiyon gören CD21 proteinini eksprese etmeyen epitel hücrelerine nasıl girdiği bilinmemektedir.

Hepatit B ve Hepatit C Virüsleri

Kronik HBV ve hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonlarıyla hepatosellüler karsinom arasında bağlantı kuran güçlü kanıtlar vardır. Dünyadaki hepatosellüler kar- sinomlarm %70-%95’inin HBV veya HCV enfeksiyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Ancak, bu virüslerin tümör oluşumundaki etki mekanizması, tam olarak bilinmemektedir. Herhangi bir viral onkoprotein, ne HBV, ne HCV genomu tarafından kodlanmaktadır. HBV DNA’sı insan genomuna entegre olmakla birlikte karaciğer hücrelerinde tutarlı bir entegrasyon profiline rastlanmaz. Aslında bu iki virüsün onkogenik etkileri çok sayıda faktöre bağlıdır ama; bağışıklık sistemi aracılığıyla gerçekleşerek rejenerasyona ve genom hasarına yol açan kronik infla- masyon, bu faktörlerden en önemlisi olarak gözükmektedir. Bağışıklık sistemi genellikle koruyucu fonksiyona sahip bilinir, ama yakınlarda yapılan çalışmalar bağışıklık yanıtının, viral hepatitte ya da H pylori’ ye bağlı kronik gastritte (ileriye bakınız) olduğu gibi, uyumsuz karakter kazanabildiğini ve tümör oluşumunu teşvik edebildiğini ortaya koymuştur.

Karaciğer hücrelerinde zedelenmeye yol açan tüm etkenler gibi kronik viral infeksiyon da hepatositlerin, kompansasyon amacıyla proliferasyonuna neden olur. Büyüme faktörleri, sitokinler, kemokinler ve inflamasyon yerinde biriken, aktive bağışıklık hücrelerinin ürettiği diğer biyoaktif maddeler, hücrelerin canlı kalmasını, dokunun yeniden biçimlenmesini ve anjiyogenezi teşvik ederek bu rejenerasyon sürecine yardım eder ve bu süreci kısaltır. Aktive bağışıklık hücreleri, genotoksik ve mutajen olan reaktif oksijen türevleri gibi diğer medyatörler de üretebilmektedir. Aktive bağışıklık hücrelerinden kaynaklanan medyatörlerin hepatositlerdeki nükleer faktör-ıcB (NF-kB) yolunu aktive etmesi, bu bakımdan en önemli basamak olarak gözükmektedir. Hepatositlerdeki NF-kB yolunun aktive edilmesi apoptozu bloke ederek, bölünmekte olan hepatositlerin genotoksik strese maruz kalmalarına ve mutasyonlar biriktirmelerine olanak tanır. Virüslere bağlı hepatosellüler karsinomda bu gelişmeler, baskın mekanizma olarak gözükmektedir ama hem HBV hem HCV genomlarında, kanser gelişmesini daha doğrudan teşvik eden proteinler de vardır. HBV genomu, HBx adı verilen bir gen içerir ve söz konusu genin yokluğu, transgenik farede hepatosellüler karsinom meydana gelmesine yol açar. HBx geni, çeşitli transkripsiyon faktörlerini ve çok sayıda sinyal iletim yolunu, doğrudan veya dolaylı yoldan aktive eder. Ayrıca viral entegrasyon, kromozomlarda bilinmeyen tümör baskılayıcı genlerin delesyonunu da içeren, sekonder yeniden düzenlenmelere neden olabilir.

Bir DNA virüsü olmamasına rağmen hepatit C virüsüyle (HCV) hepatosellüler kanser patogenezi arasında güçlü bir bağlantı vardır. HCV tarafından bu sırada kullanılan moleküler mekanizmalar, HBV tarafından kullanılanlar kadar iyi tanımlanmış değildir. HCV genomunun HCV çekirdek proteini gibi bileşenleri tümör oluşumu üzerinde, olasılıkla büyümeyi teşvik eden çeşitli sinyal iletim yollarını aktive ederek, doğrudan etki gösteriyor olabilir.

Helicobacter pylori

Önce peptik ülser nedeni olarak suçlanan Helicobacter pylori şimdilerde, karsinojen olmasından şüphe edilen ilk bakteri olarak sınıflandırılmaktadır. H. pylori infeksiyonu, mide adenokarsinomları ile mide lenfomalarmın oluşmasında suçlanmaktadır. Mide adenokarsinomunun gelişmesi konusundaki senaryo, HBV ve HCV etkisiyle meydana gelen karaciğer kanserlerindekine benzemektedir. Burada da epitel hücrelerinin, kronik inflamasyon zeminindeki artan proliferas- yonu söz konusudur. İnflamasyon ortamı, viral hepatitte de olduğu gibi genler üzerinde toksik etkisi olan (genotoksik) sayısız etken (örneğin reaktif oksijen türevleri) içerir. Ade- nokarsinomla sonuçlanan histopatolojik değişiklikler; kronik inflamasyon/gastrit gelişmesi-gastrik atrofi-örtücü hücrelerdeki metaplazi-displazi-kanser şeklinde sıralanmaktadır. Sıralanan bu gelişmelerin tamamlanması, onlarca yıl sürmekte ve enfekte hastaların yalnızca %3’ünde olmaktadır. HBV ve HCV genomları gibi H. pylori genomu da, onkogenezde doğrudan etkili genler içermektedir. Mide adenokarsinomunun eşlik ettiği H. pylori türlerinin; si- totoksik A geni (CagA) içeren bir “patojenisite adası” içerdiği gösterilmiştir. Bu anaerob bakteri gerçi invaziv değildir ama mide epiteli hücrelerine CagA enjekte edilmesi, düzensiz büyüme faktörlerinin büyüme uyarılmasını taklit eden bir sinyalizasyon dizisi dahil çeşitli etkilere sahiptir.

Daha önce de söz edildiği gibi H. pylori, mide lenfoma- sı riskinde de artış ile birliktedir. Mide lenfomaları B hücresi kökenlidir ve transforme B hücreleri normal MALT’ta- kini (mucosa-associated lymphoid tissue-(mukoza ilişkili lenfoid doku) andırır bir şekilde çoğaldıklarından, MALT lenfoması olarak da adlandırılmıştır. Bu lenfo- maların molekiiler patogenezi tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen burada, türe-özel H. pylori faktörleriyle; inflamatuar sitokin promoterlarmdaki (örneğin IL-13 ve TNF) polimorfizmler gibi konak faktörleri, önemli rollere sahip gözükmektedir. H. Pylori enfeksiyonunun, bu bakteriye karşı tepki veren T hücrelerinin aktivasyonuna neden olduğu ve bunların da poliklonal B hücresi proliferasyonuna yol açtığı düşünülmektedir. Çoğalan B hücreleri zamanla, olasılıkla çoğalmayı düzenleyen genlerde mutasyonların birikmesi sonucu, monoklonal bir B hücreli tümör oluşturmaktadır. Hastalığın erken dönemlerinde sağlanan H pylori eradikasyonunun lenfomayı, T hücrelerini etkileyen antijen kimliğindeki uyaranları ortadan kaldırarak “iyileştirmesi”, bu modele uymaktadır.

TÜMÖRLERE KARŞI KONAK SAVUNMASI: TÜMÖR BAĞIŞIKLIĞI

Ehrlich; tümörlerin bütünüyle “vücuda ait” lezyonlar olmadıklarını ve bağışıklık sisteminin otolog tümör hücrelerinin farkına varmasının, transforme hücrelerin ortadan kaldırılmasını sağlama yeteneğine sahip, “olumlu bir mekanizma” olabileceğini öne sürmüştür. Daha sonra Lewis Thomas ve McFarlane Burnet, yeni ortaya çıkan ve bağışıklık sisteminin “yabancı” olarak değerlendirdiği hücrelerin, bu sistem tarafından tanınıp ortadan kaldırılmasını kastederek immün gözetim deyimini ortaya atarak bu kavrama kesin şeklini vermişlerdir. Kanserlerin oluşması, immün gözetimin kusurlu olduğu izlenimini vermektedir ama bazı tümörlerin bu gözetimden kaçabilmesi, diğerlerinin gözetime yakalanarak yok edilmesini olanak dışı bırakmamaktadır. Bu bölümde tümör bağışıklığıyla ilgili şu soruların yanıtları üzerinde durulmaktadır: Tümör antijenlerinin tabiatı nedir? Tümör hücrelerini, konağın hangi efektör sistemleri tanıyabilir? Tümör bağışıklığı, spon- tan neoplaziler karşısında etkili midir?

Tümör Antijenleri

Bağışıklık yanıtına neden olan antijenler, deneysel olarak oluşturulan birçok tümörde ve insanlardaki bazı kanserlerde gösterilmiştir. Bu tümör antijenleri önceleri, ekspresyon tipi yalnızca tümör hücrelerinde bulunan, normal hiçbir hücrede bulunmayan tümör-spesifik antijenler ve tümör hücrelerinde, ayrıca bazı normal hücrelerde bulunan tümör ilişkili antijenler olarak iki kategoriye ayrılmıştır. Ancak bu sınıflandırma, tümör-spesifik olduğu düşünülen birçok antijenin bazı normal hücrelerde de bulunabilmesi nedeniyle hatalıdır. Tümör antijenlerinin günümüzdeki sınıflandırılmasında, bunların molekül yapıları ve kaynakları temel alınmaktadır.

Sitotoksik T lenfositlerin tanıdığı tümör antijenlerinin saptandığı tekniklerin geliştirilmesi, tümör immünolojisi alanında kaydedilmiş önemli bir gelişmedir, zira söz konusu hücreler tümörler karşısındaki önde gelen bağışıklık mekanizmasından sorumlu lenfositlerdir. Sitotoksik T lenfositleri de anlatıldığı gibi, klas I MHC (majör histokompatibilite kompleksi) moleküllerine bağlı sitoplazma proteinlerinin türevi olan peptidleri tanımaktadır. Tümör antijenlerinin dört ana sınıfı, aşağıda anlatılmaktadır

Mutant Onkogenlerin ve Tümör Baskılayıcı Genlerin Ürünleri

Daha önce de anlatıldığı gibi neoplastik transformasyon; bazıları bağışıklık sisteminin “yabancı” olarak yorumlayacağı hücre yüzey antijenlerinin ekspresyonuna yol açabilen genetik değişikliklerin sonucudur. Bu kategoride yer alan antijenler, mutant onkoproteinlerden ve tümör baskılayıcı proteinlerden kaynaklanır. Benzersiz tümör antijenleri, 13- katenin, RAS, p53 ve CDK4’den kaynaklanır, bunları kodlayan genler tümörlerde sıklıkla mutasyona uğramıştır. Mutant genler yalnızca tümörlerde bulunduğundan, bunların peptidlerinin ekspresyonu da yalnızca tümör hücrelerinde mevcuttur. Birçok tümör aynı mutasyonu taşıyor olabildiğinden, söz konusu antijenler farklı tümörler tarafından paylaşılır. Bu antijenlere karşı etkili sitotoksik lenfositler üretilebilirse de bunlar, etkili bir koruyucu yanıtı in vivo sağlayan savunma hücreleri olarak gözükmemektedir. Bazı tümörlerde, mutasyona uğramamış onkogenlerin aşırı ekspresyonu da söz konusu olabilmektedir. Bunların en iyi örneği, ürününün ileri derecede ekspresyonuna, meme kanserlerinin bir alt grubunda karşılaşılan HER2/NEU onkogenidir. Her2/Neu proteini bu nedenle, meme kanserlerinin tedavisinde klinik olarak kullanılmaktadır.

sahte-bal-kanserojen-maddeler-iceriyor

Diğer Mutant Genlerin Ürünleri

Tümör hücrelerinin genetik bakımdan stabil olmaması nedeniyle bu hücrelerde, ürünleri transforme fenotiple ilişkisi olmayanlar ve bilinen herhangi bir fonksiyonu bulunmayanlar da dahil olmak üzere birçok gen, mutasyona uğrar. Bu mutant genlerin ürünleri, potansiyel birer tümör antijenidir. Tümörlere yol açan karsinojenler rastgele, konaktaki herhangi bir genin mutasyonuna yol açabildiğinden, son derece çeşitlidir. Mutant hücre proteinleri, spontan insan kanserlerinden çok, hayvanlardaki kimyasal karsinojenlere veya radyasyona bağlı tümörlerde görülür. Konakta bunlara karşı tolerans söz konusu olmadığından söz konusu proteinler, bağışıklık sisteminin hedefi olabilir.

Aşırı veya Aberran Ekspresyonlu Hücre Proteinleri

Tümör antijenleri, tümör hücrelerinde anormal ekspres- yonu olan ve bağışıklık yanıtına yol açan, normal hücre proteinleri olabilir. İnsan melanomlarınm bir alt-grubundaki tümör antijenlerinin bazıları, normal hücrelerde düşük düzeyde üretilen, ancak tümör hücrelerinde aşırı ekspresyonu söz konusu olan normal hücre proteinleridir. Melanin biyosentezinde kullanılan ve ekspresyonu yalnızca normal melanositlerde ve melanomlarda söz konusu olan tirozinaz, bu antijenlerden biridir. Melanom hastalarının T hücrelerinin tirozinaz kaynaklı proteinleri tanıması, tirozinaz aşılarının melanomlara karşı verilen bu yanıtı uyarma olasılığını ortaya koymaktadır. Bu aşıların kullanıldığı klinik çalışmalar devam etmektedir. Söz konusu hastaların normal bir otoantijene yanıt verebilmeleri bir bakıma şaşırtıcıdır. Bunun olası açıklaması, tirozinazm az sayıda hücrede, çok az miktarda üretilmesi nedeniyle bağışıklık sistemi tarafından tanınmaması ve toleransa neden olmamasıdır.

Kanser-testis antijenleri adı verilen bir diğer grup antijen, testis dışındaki tüm erişkin dokularında sessiz, ancak kanser hücrelerinde deregülasyona uğramış olan genler tarafından kodlanmaktadır; söz konusu antijenlere kanser-testis antijeni adının verilmesi, bu nedenledir. Bu protein testislerde mevcut olmasına rağmen bu proteinin hücre yüzeyinde antijen olarak ekspresyonu, spermde MHC klas I moleküllerinin bulunmaması nedeniyle söz konusu değildir. Böylece bu antijenler, her yönüyle tümör- spesifiktir. MAGE (melanom «ntijen geni) gen ailesi, bu grubun prototipidir. Tümör-spesifik olmalarına rağmen MAGE antijenlerinin %37’si melanomlarda, değişebilen miktarları akciğer, karaciğer, mide ve özofagus karsinom- larmda mevcuttur. Diğer tümörlerde, buna benzeyen GAGE, BAGE ve RAGE antijenleri gösterilmiştir. Bu kategorideki çok sayıda antijen şimdilerde, tümör aşısı çalışmalarında kullanılmaktadır.

Onkogen Virüslerin Ürettiği Tümör Antijenleri

Daha önce de anlatıldığı gibi bazı kanserler virüslere eşlik eder. Bu proteinlerin, bağışıklık sistemi tarafından yabancı protein olarak tanınması, sürpriz değildir. Latent DNA virüsleri (örneğin insanlarda HPV ve EBV) tarafından üretilenler, bu antijenlerin en güçlü olanlarıdır. Bu virüslerin antijenleri tanıyan bol miktarda sitotoksik T hücresi vardır ve hatasız bir bağışıklık sistemi virüsle enfekte hücreleri tanıyıp öldürdüğünden, immün gözetimde önemli rol oynar. Nitekim HPV antijenlerine karşı etkili aşıların, genç kızlardaki ve kadınlardaki serviks kanserinden korunmakta etkili olduğu bulunmuştur.

Onkofetal Antijenler

Karsinoembriyonik antijen (CEA) veya alfa fetoprotein gibi onkofetal (embriyonik) antijenler; embriyogenez sırasında eksprese edilir ama erişkin dokularında bulunmaz. Bu antijenleri kodlayan genler üzerindeki baskı kalktığında, antijenler kolon ve karaciğer kanserlerinde tekrar eksprese edilirler. Bu antijenlere karşı antikorlar oluşturulabilir ve onkofetal antijenlerin ortaya konulmasında faydalıdır. Ancak daha sonra da anlatılacağı gibi bu antijenler, tamamen tümör-spesifik değildir ve kanserin serumdaki belirteçleri olarak işe yarayabilir.

Değişen Hücre Yüzey Glikolipidleri ve Glikoproteinleri

İnsanlardaki ve deneysel tümörlerin neredeyse tümünde, hücre yüzey glikoprotein ve glikolipid düzeyleri normalden daha yüksektir ve/veya söz konusu glikoprotein ve glikolipidlerin anormal formları mevcuttur. Bunlar, tanıda belirteç olarak kullanılabilir ve tedavide hedef alınabilir. Gangliosidler, kan grubu antijenleri ve müsinler, değişen yüzey moleküllerindendir. Bu gibi antijenlere karşı geliştirilen antikorların tanıdığı epitoplarm büyük bölümü, tümörlerde spesifik olarak bulunmamasına rağmen bunların kanser hücrelerindeki düzeyleri, normal hücrelerdekinden daha yüksektir. Bu antijen sınıfı, spesifik antikorların kullanılacağı kanser tedavisinin hedefidir.

Çeşitli müsinlerle özellikle ilgilenilmiş ve bunlar, tanı ve tedavi çalışmalarının odağında yer almıştır. Over karsi- nomlarmdaki CA-125 ve CA-19-9 ile meme karsinomlarındaki MUC-1 bu müsinlerdendir. Diğer birçok müsin tipinin aksine MUC-1 yalnızca memedeki duktal epitelin, bağışıklık sisteminden nispeten izole bir bölge olan apikal yüzeyinde yer alan, bütünleyici bir membran proteinidir. Ancak bu molekül duktal meme karsinomlarmda, polarize olmayan bir şekilde mevcuttur ve yeni, tümör-spesifik karbonhidrat ve peptid epitoplar içerir. Bu yeni epitoplar, kanser hastalarında hem antikor hem T hücre yanıtına neden olduklarından, birer anti-tümör aşı adayıdır.

Hücre Tipine-Spesifik Diferansiasyon Antijenleri

Tümörlerde, normal olarak köken aldıkları hücrelerde bulunan moleküller mevcuttur. Çeşitli hücre tiplerine ait serilere ya da diferansiasyon evrelerine spesifik olmaları nedeniyle, bu antijenlere diferansiasyon antijenleri adı verilir. Bunlar, immünoterapinin potansiyel hedefleri olmaları ve tümörlerin kaynaklandıkları dokunun kimliğini göstermeleri nedeniyle önemlidir. Örneğin lenfomalarda, bu tümörlere ait CD20 gibi yüzey belirteçleri gösterüdiğinde B hücrelerinden kaynaklanan tümör tanısı konulabilir. CD20’ye karşı geliştirilen antikorlar, belirli B hücreli len- fomalarm immünoterapisinde kullanılır. Diferansiasyon
antijenleri tipik normal otoantijenler olduklarından, tümörlü konaklarda bağışıklık yanıtlarına neden olmaz.

Antitümör Efektör Mekanizmalar

Hücresel bağışıklık, in vivo başlıca antitümör mekanizmadır. Tümörlere karşı antikorlar üretebilirse de bunların fizyolojik koşullarda, koruyucu rol oynadıklarını gösteren hiçbir kanıt yoktur. Bağışıklık-medyatörü olan hücresel efektörlerden, Bölüm 4’te eksiksiz olarak anlatılmış olmaları nedeniyle, burada kısaca söz edilecektir.

Sitotoksik T Lenfositleri

Özel olarak sensitize edilen sitotoksik T hücrelerinin deneysel olarak meydana getirilen tümörlerdeki rolü bilinmektedir. Söz konusu T lenfositleri, daha çok virüslere eşlik eden EBV nedeniyle gelişen Burkitt lenfoması, HPV nedeniyle gelişen tümörler gibi neoplazilere karşı koruyucu role sahip gözükmektedir. İnsan tümörlerinde MHC ile sınırlı CD8+ hücrelerin bulunmasının otolog tümör hücrelerini öldürebilmesi, T hücrelerinin insan tümörleri karşısındaki bağışıklıkta oynadıkları rolün, önceleri şüphe edilenden daha fazla olabileceği izlenimini vermektedir. Bazı tümörlerde CD8+ T hücreleri in vivo kendiliğinden gelişmez ama tümör antijeniyle uyarılan dendritik hücrelerin immünizasyonuyla oluşturulabilir.

Doğal Katil Hücreler

Doğal katil (Natural Killer-NK) hücreler tümör hücrelerini, bu hücrelere karşı önceden duyarlı duruma geçmeksizin imha edebilen lenfositlerdir; bu hücreler, tümör hücrelerine karşı ilk savunma hattını oluşturur. Interlökin-2 tarafından aktive edilen NK hücreleri, çoğu T hücreleri için im- münojenik olmayan insanlar tümörlerinin çoğunu yok edebilir. T hücreleriyle NK hücreleri birbirini tamamlayan antitümör mekanizmalara sahip gözükmektedir. MHC klas I antijen ekspresyonu mevcut olmayan tümörler, T hücreleri tarafından tanınmayabilir ama bu tümörler NK hücrelerini, sonraki normal otolog klas I moleküllerin tanınmasıyla inhibe olduğundan, yine de tetikleyebilmektedir. Böylece tümörler, T hücreleri tarafından tanınmamak için MHC klas I moleküllerini azalttıklarından NK hücrelerinin başlıca hedefi konumuna geçebilir. NK hücreleri üzerindeki reseptörlerin tetiklenmesi, ileri derecede değişiktir ve çok sayıda gen ailesine aittir. NK hücreleri üzerindeki NKG2D proteinleri ve bazı T hücreleri, önemli aktivasyon reseptörleridir. Bu reseptörler tümör hücrelerindeki ve DNA hasarı nedeniyle neoplastik transformasyon riski bulunan hücrelerdeki strese bağlı antijenleri tanır.

Makrofajlar

Klasik olarak aktive Mİ tipi makrofajlar, tümör hücreleri üzerinde in vitro aktiftir. T hücresi ve NK hücresi tarafından salgılanan bir sitokin olan interferon-y mak- rofajlarm güçlü bir aktivatörü olduğundan T hücreleri, NK hücreleri ve makrofajlar, antitümör reaktivitede işbirliği yapıyor olabilir. Aktive makrofajlar tümör hücrelerini, mikroplardakine benzer mekanizmalarla (ör. reaktif oksijen metabolitleri üreterek) (Bölüm 2) ya da TNF (tümör nekroz faktörü) salgılayarak öldürebilir.

Hümoral Mekanizmalar

Antitümör antikorların spontan tümörlere karşı koruyucu etkiye sahip olduklarını gösteren hiçbir kanıt bulunmamasına rağmen tümör hücrelerine karşı oluşturulan monoklo- nal antikorların verilmesi, terapötik etki gösterebilir. B hücrelerinin yüzeyindeki bir antijen olan CD20’ye karşı oluşturulan, monoklonal bir antikor, belirli Hodgkin dışı lenfomalarm tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

İmmün Gözetim ve Tümörlerin Bağışıklıktan Kurtulması

Olası ve potansiyel çok sayıda antitümör mekanizmanın varlığı göz önünde tutulduğunda; acaba bu mekanizmaların neoplazi gelişimini önlemek üzere in vivo etkili olduğu gösteren herhangi bir kanıt var mıdır? Kanserlerin; bağışıklık sorunları olan hastalarda daha sık görülüyor olması, immün gözetimin varlığını işaret eden en güçlü kanıttır. Konjenital bağışıklık eksikliği olan hastaların yaklaşık %50’sinde kanserler gelişmektedir ve bu oran, böyle bir bağışıklık sorunu olmayan bireylerdekinin yaklaşık 200 katıdır. İmmmünosupresyon altındaki, organ nakledilmiş hastalarda, ayrıca AIDS hastalarında malign tümör sıklığının artmış olması da, buna benzer. Bu neoplazilerin tümünün olmasa bile neredeyse tümünün lenfoma, özellikle de aktif B hücreli lenfoma olmasının altını çizmek gerekir. X-kromozomuna bağlı olarak geçen lenfoproliferatif hastalık, buna iyi bir örnektir. Bu hastalığı olan erkek çocuklarda EBV enfeksiyonu gelişirse, kendi kendine iyileşen enfeksiyöz mononükleoz yerine, ölümle sonuçlanan enfeksiyöz mononükleoz veya daha da kötüsü, malign lenfoma olmaktadır.

Kanserlerin çok büyük bölümü, açıkça bilinen hiçbir bağışıklık eksikliği olmayan bireylerde görülür. Eğer immün gözetim mevcutsa kanserler, bağışıklık sorunu olmayan konağın bağışıklık sisteminden acaba nasıl kurtulmaktadır? Çeşitli kaçış mekanizmaları öne sürülmüştür. Antijen-negatif türlerin seçici olarak aşırı çoğalması. Tümörün progresyonu sırasında, güçlü immünolojik yanıta yol açan klonlar ortadan kalkıyor olabilir. Bağışıklık sorunları olan farelerde gelişen ve bağışıklık sisteminin tanıdığı antijenler içeren tümörlerin daha sonra, normal farelerde bağışıklık sistemi tarafından ortadan kaldırıldığını; bağışıklık sorunları olmayan farelerde gelişen aynı tümörlerin ise bağışıklık yanıtına yol açmadığını gösteren deneyler; bu düşünceyi desteklemektedir.Doku uyuşmazlık moleküllerinin kaybı veya ekpresyonunda azalma. Tümör hücrelerinde, HLA klas I antijen normal düzeylerde değilse, bu tümörler sitotoksik T hücrelerinden kurtulabilir. Ancak söz konusu hücreler bu defa, NK hücrelerini uyarmaktadır.

Birçok onkogen (örneğin kimyasallar, İyonlaştırıcı radyasyon) konağın bağışıklık yanıtlarını baskı altına alır. Tümörler veya ürünleri de, immünsüpresif olabilir. Örneğin çok sayıda tümörden bol miktarda salgılanan TGF-|3, güçlü bir immunosüpresandır. Bazen de tümörün neden olduğu bağışıklık yanıtı, tümör bağışıklığını inlıibe edebilir. Bu inhibisyona yol açan çeşitli mekanizmalar bildirilmiştir. Örneğin tümör hücrelerinin tanınması, T hücresi inhibitor reseptör CTLA- 4’iin ya da bağışıklık yanıtlarını baskı altına alan düzenleyici T hücrelerinin aktivasyonuna neden olabilir. Bazı tümörlerin eksprese ettiği FasL, bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki Fas’a bağlanır ve bağışıklık hücresinin apoptoza girmesine yol açar.

Birçok tümör hücresi, normal hücre- lerdekinden daha kaim olan ve siyalik asit içeren mukopolisakaridler gibi glikokaliks moleküllerinden oluşan bir dış kılıf üretir. Bu kalın kılıf, bağışıklık hücrelerinin antijen sunan hücrelere erişimini engelleyerek antijenin tanınmasını ve hücrenin öldürülmesini önler. Güçlü T hücresi yanıtlarının verilebilmesi için, kostimülatör moleküllere ihtiyaç vardır: Birçok tümör bu moleküllerin ekspresyonunu azaltır.