Beynin Çalışma Fizyolojisi

[Bahtin_Atakan_Soysal (Bahtın Atakan Soysal)]

TALAMUS

Diencephalonun bir parçasıdır. 3. Ventrikül çevresinde hipotalamusla birlikte görülür. Çift lobludur. Beyin sapı ve hipotalamusun üstündedir. M.S’den gelen tüm bilgilerin uğrak yeridir. Bir ara istasyondur. Serebellumla indirekt ilişki kurar. Koku hariç tüm duyular talamusa uğrar. Kortekse giden bilginin son uğrak yeridir. Değişik beyin bölgelerinden gelen cerebellar korteks bilgilerinin toplandığı alandır. Anterolateral ve lemniskal sistemin uğrak yeridir. Periferden aldığı duyuları kortekse iletir. İletirken impulsların gücünü artırabilir, azaltabilir veya hiç iletmeyebilir. Kortekse cerebellum ve bazal gangliyonlar motor hareketlerin kontrolünü talamus üzerinden kortekse bilgi akışıyla sağlarlar. Talamus lezyonunda duyu algılaması ve çok şiddetli ağrı olur. Kaba duyum talamustadır. Duyumların protopatisi talamusta, epikritiği kortekste yapılır. Nesnenin bir nesne olduğunu talamus, şeklinin küp olduğunu korteks algılar. Duyuları modifiye etme özelliğine sahiptir. Dikkatin sağlanmasında rolü vardır. limbik sistemle de ilişkilidir. Özetle belirticek olursak tüm duyular (koku hariç) kortekse gitmeden önce talamusa uğrar. Duyuların kortekse geçişinde kapı / istasyonu konumundadır. Duyuların kabaca algılanmasını sağlar. İmpulslar talamusda modifiye ve entegre edilir (arttırma, azaltma, hiç iletmeme). Çevrede olandan haberdar olma, dikkatin sağlanması, serebellum ve bazal ganglionlar ile olan bağlantısı ile motor fonksiyonların integrasyonu ve limbik sistem ile olan bağlantısı ile duyuların emosyonel olarak değerlendirilmesinde önemli rol oynar.

Talamus çok sayıda çekirdekten oluşur.

İletici Nükleuslar:

VPL: Lemniskal ve spinotalamik yoldan duyuları alan nükleustur. M.S ile sıkı bağlantılıdır. Periferden aldığı uyarıları korteksteki somatosensoriyel alana iletir.

VPM: Trigeminal lemnisküs, trigeminotalamik yol ve tat girdilerini somatosensoriyel ve tat korteksine iletir. Somatosensoriyel alan duyuların değerlendirilmesinin yapıldığı yerdir.

LGN: Retinayla ilişkilidir. Primer görme alanına giden ve görsel girdileri kortekse ileten nukleustur. İmpulslarını optik trakt’ tan alır ve crebrumun “visual alan 17” sine gönderir

MGN: İşitmeyle ilgilidir. İşitme girdilerini İnferior kollikulustan işitme alanına iletir. Liflerini inferior colliculustan ve corti organından alır ve cerebrumun 41. ve 42. alanlarına gönderir.

VLN ve VAN: Bazal gangliyonlar ve cerebellar nükleuslarla motor korteks arasında bağlantıyı sağlar. Her iki nukleus da basal ganglionlardan ve cerebellumdan aldıkları lifleri cerebrumun motor ve premotor alanlarına gönderirler. Bunlar motor nukleuslardır.

VMN: Retiküler formasyonun kortekse dağılımını sürdürür.

LDN: Mamiller cisim ve hipokampusla gyrus cingulataya gider. Limbik sistemle ilişkilidir.

LPN ve Pulvinar Nukleus tektumdan görsel yolaklar ve diğer duyusal girdilerle oksipital, parietal ve temporal kısma gider.

VAN: Limbik sistemle bağlantı sağlayan kısımdır. Limbik sistemle bu nükleuslar aracılığıyla ilişkisi vardır.
İntralaminar Nükleus: Cerebellum, beyin sapı, retiküler sistemden girdi alır, bazal gangliyon ve cerebellum için motor iletimi sağlar. Dikkat ve bilincin devamlılığı için önemlidir.

Retiküler Nükleus:

VPL ve VPM’i düzenler. Gaba salgılar ve talamusun iç nükleuslarının düzenlenmesini sağlar. Filtre oluşturur. Ventral Posterior Nükleusta vücudun topografisi temsil edilir. Bu nukleus liflerini spinal kord’ tan alır.Bu lifler periferden ağrı, dokunma ve termal duyuları iletirken V. Kafa çifti olan N.trigeminalis ten de aynı duyuları alırlar.Bu lifler 1., 2. ve 3. cerebral alanlarda sonlanırlar.

Talamus filtrasyonu retiküler nükleus sayesinde yapar. Duyuları artırır, azaltılır, isterse iletmez. Beyin sapından kolinerjik sistemle uyarı gelir. Kolinerjik sistem, retiküler nükleusu inhibe eder, diğer talamus nükleuslarını uyarır. Talamusun iletici çekirdeklerinde iletici nöronlar denilen nöronlar bulunur. Burada, beyin sapından gelen liflerle, internöronlarla, retinadan gelen glutamat salgılayan liflerle oluşturdukları glomerulus görülür. Ara nükleuslar (nonspesifik/spesifik),relay nöronlar bulunur. Bu nöronlar glomerulus oluşturur. Eksitatör veya inhibitördür. Korteksle talamusun iki çekirdeği arasında bağlantı vardır. Korteksten glutamat gelir. Kortekste piramidyal hücreler uyarıldığı zaman talamocortical nöronlarda AP meydana gelir. Piramidyal hücrelerin rediküler hücrelerde de uyarıcı etkisi vardır. Uyarıcı AP oluşur. Fakat rediküler sistem uyarıldığında talamokortikal sistemi, diğer nükleusları inhibe eder. Kolinerjik sistem rediküler sistemi inhibe eder. Beyin sapındaki kolinerjik sistem uyarıldığında rediküler nöronlar inhibe olur. Diğer nükleusları, (vpm, vpl) aktive eder. İndirekt yollarla da talamusun bağlantısı vardır. İnternöronlar içinde enkefalin, dimorfin gibi maddeler olabilir.

Alkol, talamusun talamik filtrasyonunu inhibe eder. Etanol gaba reseptörlerine bağlanır.
Rediküler nükleuslarda tonik ve fazik potansiyeller olabilir. Dopaminerjik sistemle de bağlantılıdır.
Klasik şartlanmada talamus bazal gangliyonlar arasında geçiştir. Glutamat ve dopamin NT’sidir. Derin uykuda uyku iğcigi veya k kompleksi gibi dalgalar kaydedilir. Genlik çok düşüktür. Bu potansiyellerin oluş mekanizması talamokortikal sistemdir. Ekstrasellüler kayıt yapıldığı için dalga pozitif görünür. K kompleksleri, talamokortikal nöronlardan kaydedilen, talamustaki Gaba B reseptörlerinin oluşturduğu uzun süreli yavaş IPSP’lerdir. Uyku iğciği, talamokortikal sistemden kaydedilen, hızlı IPSP’lerdir. K’nın genliği daha derindir. Talamustan korteksin piramidyal nöronlarına uyarıcı impulslar gider. Talamokortikal sistemden uyku esnasında kaydedilen K kompleksleri Gaba B’nin oluşturduğu ıpsp, uyku içinde Gaba A reseptörlerinin oluşturduğu hızlı ıpsplerdir. Uykuda elde edilen normal Gaba A’larla uyku iğcikleri, Gaba B’lerle K kompleksleridir. Epilepsilerde rediküler sistemde Gaba eksiktir, talamik nükleuslar durmadan uyarılır. Rediküler nükleusta Gaba salınımı olmazsa, iletici nükleuslar üzerindeki inhibitör etkisi ortadan kalkar. İletici nükleuslar devamlı uyarıcı olur. Epileptik nöbet gelir. Gaba eksikliği varsa talamokortikal sistemde inhibisyon ortadan kalkar. Talamusa devamlı uyarı gider. Epileptik nöbet. Ca’nın t kanallarında da sorun olduğunda da aynı durum olur. Talamusun iç düzenlenmesinde retiküler nükleustaki Gaba çok önemlidir. Gaba yoksa talamokortikal sistem devamlı uyarılır, denetimsiz kalır. Talamusun otonomik reaksiyonlarla da bağlantısı vardır.

Talamik Sendrom: Talamusta iskemi olursa sendrom olur.
– Talamusta ya da kortekse giden liflerde lezyon
– Kontralateral anestezi
– Ağrı, ısı, dokunma duyusu geri gelir
– Duyuların lokalizasyonunu belirlemede güçlük
– Hareket, pozisyon, iki nokta ayrımında bozukluk
– Şiddetli spontan ağrı
– Rahatsız edici olmayan duyuların dayanılmaz duyular olarak algılanması gibi bulgular ortaya çıkar.

Hipotalamus:

• Hipotalamus, diensefalonun ön ucunun bir parçası olup hipotalamik sulkusun altı ve interpedünküler çekirdeklerin önünde uzanmaktadır.
• Hipotalamus çok çeşitli çekirdek ve bölgelere ayrılır.
• Hipotalamusa giren ve çıkan afferent ve efferentler genelde myelinsizdir. Bunların pek çoğu hipotalamusu limbik sisteme bağlar.

Hipofiz beziyle çok sıkı bağlantıları vardır. Önden; optik kiasma, preoptik alan ve lamina terminalis
Arkadan; mamiller cisim, Üsten; talamus ve subtalamus ile sınırlıdır.Altta, infindubulum ile hipofize bağlıdır. Nükleusların ayrı ayrı fonksiyonları vardır. (N.supraopticus, N.ventromedialis, N. dorsomedialis, N. posterior, N.mamillaris, N.lateralis., N.tuberalis) Hipotalamusta yer alan çekirdekler, gerek birbiriyle, gerek korteks, talamus ve beyin sapı gibi merkezi sinir sisteminin diğer bölgeleriyle afferent ve efferent bağlantılar kurar. Bu bağlantıların çoğu çift yönlüdür. Uzağa gidenler medulla spinalis’e ulaşır. Kısalar orta beyinde sonlanır.

Çekirdekler başlıca üç gurupta toplanır:

• Poterior hipofize projeksiyon lifleri gönderenler
• Median eminense projeksiyon lifleri gönderenler (anterior hipofizi kontrol eder)
• Otonom sinir sistemiyle ilişkili olanlar

Fonksiyonları:

• Kardiyovasküler ve OSS kontrol
• Beslenme
• Sıvı dengesi
• Endokrin düzenleme
• Vücut sıcaklığının kontrolü
• Uyku-uyanıklık
• Ruhsal olaylar
• Cinsel davranışlar
• Çeşitli ritimlerin denetimi

Sherrington hipotalamusu “otonom sistemin baş ganglionu”olarak tanımlamıştır. Hipotalamus, visceral işlevlerin düzenlenmesinin yanı sıra korku, heyecan, öfke gibi duyguların süreçlerinin bir parçasıdır. Hipotalamusun bazı kısımlarının uyarılması parasempatik; kimi kısımlarının uyarılması ise sempatik etkiler doğurur.

Lateral hipotalamus: İştah, gıda alımı, açlıkla ilgilidir. Uyarıldığında aşırı besin alımı (hiperfaji) olur. Tahrip edilirse besin alımı durur. Medial (ventromedial) hipotalamus: Doyma merkezidir. Tahrip edilirse hayvan hiç doymaz. Kısa süreli regülasyonda mide ve bağırsaklarda salınan Cck, ghrelin gibi bazı maddeler besin alımını düzenler. Açlık kontraksiyonunda ghrelin açığa çıkar.

Arcuat Nükleus’ta Katabolik ve anabolik nöronlar vardır. Katabolikte alfa melanosit stimülan hormonu (MCH)salgılayan 1.grup hücreler(pomc) ve cart hücreler. Dışarıdan regüle edici madde (kokain gibi) verdiğimizde açlık yapar. Alfa MCH, paraventriküler nukleusta MC4 reseptörlerini kullanır. Bu reseptör besin alımını inhibe eder. Anabolik grupta nöropeptit y (NPY), akut related peptitler (AGRP) salgılanır. Reseptörleri paraventriküler kısımdadır. Besin alımını artırır. NPY, 36 a.asitlik bir iştah peptitidir. NPY içeren nöronlar ARC nükleusta yeralır ve bunların PVN da projeksiyonları vardır.Y1 ve Y5 reseptörleri medial ve lateral hipotalamusta gösterilmiştir. Lateral hipotalamusta mRNA sı gösterilen 19 a.asitlik bir peptid olan MCH besin alımını azaltır. ACTH salınımına yol açan CRH da besin alınımını azaltır. Leptin, ob geni tarafından kodlanan ve yağ dokusundan salınan 67 a.asitlik, iştah baskılayıcı bir peptidtir.

Leptin besin alımını azaltır. Anabolik yolu azaltarak besin alımını durduran nöron grubunu stimüle ederek etki eder. İnsülinle aynı mekanizmadadır. Leptin adipoz dokudan, insülin pankreastan salgılanır. Kan beyin bariyerinden geçer. Leptin iki yere etki eder. NPY salgılayan anabolik nöronlardaki salgıyı inhibe eder. Katabolikleri stimüle eder. Cck, leptin gibi besin alımını azaltır. Adiponectin leptinle zıttır.

Her iki grup nöronda da etki mekanizması Amp kinaz üzerindedir. Atp ile Amp oranı hücre içinde Amp kinaz aktivitesini belirler. Atp miktarı yükselirse amp kinaz inhibe edilir. Amp yükselirse aktive edilir ve katabolizma artar. Ghrelin, Amp kinazı artırır, NPY’yi artırır. Besin alımı artar, enerji harcanması azalır. Kandaki glukozun yükselmesi de leptin gibi iş görür. Leptin, insülin hücre içi Amp kinazı düşürür. Besin alımını azaltır, enerji harcanmasını artırır. Metmorfinler Amp kinaz üzerine inhibitör etki yapar. Glut 4 artar. Egzersiz de aynı şekildedir.

İnsülin kan beyin bariyerini geçemez. İnsülin Amp kinaz aktivitesini düşürür. İnsülin eksikliğinde, hücreler insüline bağlı olduğu için içeriye glukoz alamaz. Amp kinaz inhibe olmadığı için besin alımı azalmaz. Cck kısa süreli, Leptin uzun süreli düzenlemedir. Ghrelin kısa süreli besin alımını artırır. Soğuk, besin alımını stimüle eder. Çene kasları besin alımını inhibe eder. Besin uzun süre çiğnenirse doygunluk hissi daha çabuk gelişir. Görsel, işitsel, koklamayla ilgili duyular besin alımını etkiler. Yiyeceği düşünmek, kokusunu almak besin alımını artırır. Midenin gerimi besin alımını azaltır.

Susama

• Susama, plazma osmolaritesi ve ECF (ekstrasellüler sıvı) hacmi tarafından düzenlenir.
• Susama duyusuna neden olan tüm faktörler;
• ECF hacminin azalması, psikolojik ve diğer etmenler susama hissine neden olur.
• Osmoreseptörler OVLT’ye yerleşmişlerdir. (Organ vasküler lamina terminalis)
• Hipovolemide salınan renin dolaşımdaki Anjiotensin-II seviyesini arttırır. Bu da diensefalonda bulunan subfornikal organa etki eder. ADH salgılanır, kan volümü artar.

Kanın osmolaritesi arttığında, hipertonide Trp kanalları açılır ve Na iyonları hücre içine girer. Oluşan AP sayısı artar. Supraoptik nukleusa etki edip ADH salgılanmasına neden olur. Su emilimi artar. Hiperosmolarite ortadan kalkar. Trpv1 kanalları ortadan kaldırıldığında osmolarite arttığı zaman bile OVLT’deki nöronlarda AP artmaz. Osmolariteden haberdar olan kanallar Trpv1 kanallarıdır. Hipovolemide baroreseptör aracılığıyla Renin-AgII devreye girer, ADH salgılanır. Su alınımını sağlar. Psikolojik etkenler, ağız mukozasının uyarılması, mekanik uyarılar, dil hareketi artması da susama isteğini artırır. Vücutta şef konumunda olan hipotalamustur. Tüm hormonların salınımı, inhibe edilmesi, regülastonu hipotalamusun görevidir.

• Arka hipofizden salgılanan hormonlar direkt olarak hipotalamusta yapılır. Aksonal olarak taşınır ve kana verilir.
• Ön hipofizden yapılan hormonlar hipotalamus tarafından kontrol edilir.

Hipotalamusun supraoptik paraventrikülerer nükleusunda magnosellüler hücrelerde oksitosin ve ADH yapılır. Aksonal transportla arka hipofize gelir. Kan osmolaritesinde küçük bir değişiklik olduğu zaman susamayla birlikte ADH salgılanır. Veya kan volümünde azalma olduğu zaman magnosellüler hücrelerde özellikle ADH salgılayanlarda AP sayısı artar. ADH salınır. Böbreklerden su alımı artar. Oksitosin refleksle salgılanır. Bebek anne memesine temas ettiğinde meme içi basıncı artar. Mekanoreseptörler uyarılır. Refleks yolla hipotalamusa gider. Oksitosin salınımına, hipofizde de LTH salımına sebep olur. Oksitosin meme başındaki düz kasları kasar. Süt fışkırır. Uterus kasında kontraksiyon da yapar. Ön hipofizdeki tüm hormonları kontrol eder. Bu hormonları kontrol etmesi için kendisi pargosellüler hücrelerden hormon salgılar. Median eminensi bölgesinde bu hücreler içindeki hormonları burdaki dolaşıma verir. Burası özel bir bölgedir. Penetre olmuş kapiller vardır. Hipotalamik hipofizer portal dolaşımla bu hormonlar ön hipofize gelir, oradaki hormonları ya salgılatır ya inhibe eder.

Hipotalamusta TRH salgılanır. Ön hipofizden TSH salgılatır. Dopamin prolactini inhibe eder. TRH, prolactin salgılatır. GRH GH salgılatır. GH somatostatik hormondur. GIH GH’yi inhibe eder. GnRH LH ve FSH’ı salgılatır. Cinsiyet hormonlarını kontrolü sağlanır. CRH ACTH salgılatır, o da adrenal bezlerden glukokortikoid salgılatır. Tüm bezlerin kontrolü ön hipofiz, ön hipofizin kontrolü hipotalamus tarafından yapılır. Bu hormonların salgılanması iki kademede kontrol edilir. Hem ön hipofiz, hem hipotalamustan negatif feed back yapılır. (GH, TRH, cinsiyet hormonları)

Termoregülasyon: Hipotalamus bir termostattır. Vücut sıcaklığı iki şekilde dengede tutulur.

• Isı artırıcı
• Isı azaltıcı mekanizma

Vücut ısısı ileti, terleme, idrar, gayta, vücut üzerindeki hava akımı, radyasyonla kaybedilir. Egzersiz, kas titremesiyle, bazal metabolizmayla, hücre aktivitesiyle ısı kazanılır. Vücut ısısı belli derecelerin üzerine çıktığında vd, indiğinde vc olur. Kaslarda titreme olur ve yüzey azaltıcı tedbirler alınır. Bazı bölgelerin uyarılması sıcak oluşturmuş gibi, vd ve sık soluma yapar. Isı yapımı artar, aynı zamanda kaybı da artar. Sıcağa maruz kaldığında ısı kaybedilmeye çalışılır. Posterior kısım uyarıldığında titreme, damar daralması olur, yüzey azaltılır.

• Vücut ısısını yapan ve koruyan merkez (posterior hipotalamus)
• Vücut ısısını kaybeden merkez (anterior hipotalamus)

Reseptörler de bu işten haberdardır. Vücut ısısındaki herhangi bir değişimde karşılıklı inhibitör mekanizmalar devreye girer. Soğuğa maruz kalındığında titreme ve ısı yapımı artar, diğer taraftan ara nöronla vücut ısısını kaybeden sistem inhibe edilir. Bu merkezler internöronlarla birbirine bağlıdır, birinin aktivitesi artarken diğerininki azalır. Vücut ısısı sabit tutulmuş olur. Sabah vücut ısısı düşük, akşam yüksektir. Harekete bağlı olarak bazal metabolizma artmıştır. Vücut ısısı arttığı zaman; vazomotor merkez, adrenal bezler, terleme, tiroid ve diğer merkezler aktif hale gelir. Soğuk, NE salgılanmasını sağlar. Lipolize neden olur. ß reseptörleri aracılığıyla yağ asitleri ve mitokondride UCP’ye etki eder ve ATP üretimi artar. UCP soğuğa karşı hassastır. Aşırı strese maruz kaldığımızda kanka NE artar, ateşimiz yükselir.

37 dereceden yüksek sıcaklıkta ısı yapımı durur. 33 derecenin altına düşerse ısı kaybıyla ilgili merkez inhibe edilir. Sempatik ve parasempatik sistem bu işe dahildir. Vücut ısısı çok yükselirse büyümesi engellenir. lL 1beta ve Prostaglandin vücut ısısını yükseltir. Ateş düşürücüler PG üretimini engeller. 4 tip PG reseptörü vardır. Ep3 engellendiğinde ateş yükselmez. Kaslardaki Ryanodin reseptörü bozuk olduğunda devamlı Ca çıkar, kaslar kasılır, vücut ısısı düşmeyecek şekilde yükselir. Hipertermide beyin ödemi, nöron haraplanması olur. 40 derece üstünde nöron eksitabilitesi azalır. Hipotermide beyin daha az O₂ kullanır, tahrip daha azdır. Açık kalp ameliyatlarında kullanılır. Posterior kısımdakı ısı yapım merkezindeki tümörler canlının cevre ısısına uymasına sebep olur. Homotermik canlıların polikilotermik canlılardan farkı, ısı yapım merkezlerinin olmasıdır. Isı yapım merkezinde tahribat olursa canlı çevre ısısına uyar. Ateşli bir hastanın titremesinin sebebi hipotalamusun termostat özellikte olup kendisine set point ayarlamasıdır. Vücut ısısı 38 dereceyse 38’i set point alır, altına düşüldüğünde hasta titrer.

Sırkadien Ritm:

Günlük düzenlemelerdir. Denetim ACTH ve melatonin salınımı ile idare edilir. Suprakiazmatik nukleus tarafından düzenlenir. SCN ışıkla direkt temastadır, uyku uyanıklığı düzenlemede önemli. Raphe ve OSSyle indirekt bağlantıları vardır, epifizle (dolayısıyla melatonin) indirekt bağlantısı vardır.

Gündüze ayarlı canlılara biurnel canlı denir. Fareler loktureldir. Gece daha aktiflerdir.
Aylık ritm sırkalunar, yıllık ritm sırkaanualdir. Sırkadien ritm çok iyi çalışır, +/- 2 dk hata payı vardır.
Akşam yedide en yüksek sıcaklık vardır. Gece dokuzda melatonin salgısı başlar, sabah yedide sona erer. Saat onda en iyi uyanıklık durumu vardır, öğleden sonra ikide en iyi koordinasyon kurulur. Birçok şey sırkadien ritm tarafından idare edilir. Bu düzenlemede çevre faktörleri önemlidir. Primitif canlılarda per ve time, ileri canlılarda per ve cry proteinleri etkilidir. Bu iki protein birleşir, nükleusa birleşmiş olarak geldiğinde nükleusta transkripsiyonu durdurur. Ayrıldıkları zaman (ışık vurduğunda kazein kinaz 1e aktif hale gelir. Per’i degrade eder. Per ve cry birleşmez, tekrar yapım başlar.) transkripsiyon devam eder. Işıkla, melatonin senteziyle, karanlıkla ilişkilidir. Per ve cry kendi genlerini blokluyorlar. E box bloklandığında Vazopressin salgısı durur.

Cerebellum Fizyolojisi:

Ağırlığı az, yüzey hacmi geniş bir organdır. Girintili çıkıntılıdır. Sadece granüler hücre sayısı 10¹¹’dir. Korteksin tamamına yakın hücre taşır. Yoğun bir hücre yapısına sahiptir. İki büyük hemnisfer, bir vermisten oluşmuştur. Ak maddesi ağaca benzer. Hemnisferin her biri aynı tarafı temsil eder. Kortikospinal tractus gibi çaprazı yoktur. Rubrospinal tractus Cerebellum ardında, medulla spinalise girerken çift çapraz yapar. Aynı yönü innerve etmiş olur. Altta lobüler kısım bulunur. Vestibuler kısımla ilişkilidir. Serebellum üç pedinkülle bağlantı sağlar. Superior, medius, inferior.

Bazı kısımlara ayrılır:

• Vestibulocerebellum (archicerebellum): Filogenetik olarak en eski parçadır. Vestibuler çekirdekle yakın ilişkilidir.

• Spinocerebellum (paleocerebellum): M.spinalisle çok yakın bağlantılıdır.

• Cerebrocerebellum (pontocerebellum): Cerebellumun korteksle direkt bağlantısı yoktur. Ponti nukleusu aracılığıyla bağlantılıdır. Filogenetik olarak en yeni parçadır. Neoserebellum denir.

• Fastigial nukleus: Vestibuloserebellumla bağlantılıdır.

• İnterposed nukleus: Spinoserebellumla bağlantılıdır.

• Dentate Nukleus: Cerebrocerebellumla bağlantılıdır.

Vestibulocerebellum denge ve göz hareketleriyle yakın ilişkidedir. (vestibüler çekirdekle ilişkili) Spinocerebellum hareketi yerine getirir. Cerebrocerebellum: Planlanan hareketten haberdardır. Motor ve premotor korteksle bağlantısı vardır, motor hareketlerin planlanmasında önemlidir. Cerebellum, hem hareketin planlanması hem de yerine getirilmesinden sorumludur. İç ve dış kontrolü yapma özelliğine sahiptir. Aldığı emirle yerine getirileni kıyaslama niteliğine sahip bir organdır. Motor hareketlerin planlanması ve yapılmasıyla çok yakından ilişkilidir. Hem Feed back hem Feed forward cerebellumda olur. Cerebellumdaki hücrelerin dizilişi, görevinde önemlidir.

Vücudun topografisi anterior lobda kuyruk yukarı olarak ve yarım olarak bulunur. Cerebellum korteksinde 3 tabaka vardır;

• Moleküler Tabaka
• Purkinje Tabakası
• Granüler tabaka: Küçük ama eksitatör özelliğe sahip granüler hücrelere sahiptir. Çok yoğundur. Eksitatör NT olan Glutamat’ı taşıyan tek hücreler granüler hücrelerdir. Moleküler tabakaya kadar uzanan ve t şeklinde aksonlara sahip hücrelerdir. Paralel lifleri oluştururlar. Granüler hücrelerin hemen yanında golgi hücreleri vardır. Golgi hücreleri inhibitördür ve granüler hücrelerin uyarılmasını kontrol eden GABA salgılarlar. Cerebellumda granüler hücrelerin dışındaki bütün hücreler inhibitördür ve GABA salgılarlar.

1.Granüler hücreler
2. Golgi hücreleri
3. Purkinje hücreleri
4. Sepet hücreleri
5. Satellit hücreleri
6. Lugaro hücreleri
7.Unipolar Brush hücresi 8. Chandelier hücreleri

Purkinje cerebellumun özel hücresidir. Dallanması çok fazladır. Maki topluluğu gibidir ve çok sıkı sinapslar oluştururlar. Bregma gliaları (astrosit benzeri dev glialar),purkinjelerin gelişmesinde çok önemlidir.
Granüler hücreler 3. tabakaya oturup aksonlarını 1’e yollar ve paralel lifleri oluşturur. Paralel liflerde glutamat vardır, paralel lifler aracılığıyla purkinje, satellit, sepet hücreleri uyarır. Hedef bütün hücreleri uyarmaktır. Purkinje hücreleri LTD oluşturur. Belleği otomatik silme özelliği oluşturur. İstenmeyeni, tekrar edilmeyeni siler, yeni bilgiye yer açar.

Cerebellum Fonksiyonları

Vermis: Postür ve kas tonusu

İntermedia ve interpozitus çek: Yavaş istemli hareketlerin yapılması sırasında hareketin düzeltilmesi (hata kontrolü) ve bu hareketin postüral sistemle koordinasyonu

Serebellar hemisferler: Beyin tarafından planlanmış hızlı istemli hareketlerin engellenmeden yerine getirilmesi

Serebellumun tipik fonksiyonu; bir hareketin başlangıcında agonist ve antagonist kaslarda açma/kapama sinyalleri oluşturmasıdır.

Planlanmış hareketler iki şekilde kontrol edilir. Bazal gangliyondan kortekse (talamus aracılığıyla) ve cerebellumdan kortekse (talamus aracılığıyla) şeklinde.

Beyin korteksi düzeyinde hareketin başlangıcında, güçlü ve hızlı kas kasılması gerektiğinde ekstra motor güç sağlar.Kasların her seviyede kontrolünü sağlar. Dengeyle ilgili hareketlerin yapılmasında önemli bir kontrol mekanizmasıdır. Dalgalanmaları ortadan kaldırır. Hareketi istenen noktada durdurmak için antagonist kasları tam zamanında ve uygun bir güçle uyarır (açma/kapama)

Harekete başlama zamanını, kasılma sırasını ve süresini belirler. Serebellum olmadan yavaş ve hesaplanmış hareketler oluşabilir, amaca yönelik hızlı ve istemli hareketler oluşamaz. Cerebellumda LTD, (otomatik silme) vardır, bu olmadan yeni uyarana yanıt veremez. Hızlı hareket yapılması için çok önemlidir. Son dalgalanmaları ortadan kaldırır. Yapılan hareketlerde tremoru ortadan kaldırır. Cerebellum lezyonunda düzensiz tremor görülür. Hareket yapılırken ortaya çıkar. Kaba, düzensizdir. Ritmik değildir. (Parkinsonda ritmiktir)

Cerebellum Lezyonları:

Vestibulocerebellum hasarında dengede bozukluk meydana gelir. Hasta ayakta durmakta zorlanır, ayaklarını yerden kaldırmadan sürüyerek yürür. Gözlerde nistagmus vardır. Gözler bir yere sabitlenemez, devamlı hareket halindedir. Cerebrocerebellum hasarında dissinerji görülür. Koordinasyon bozulmuştur. Aynı anda iki işi yapamaz. Disatri vardır. Duraksayarak konuşur. Patlama şeklinde olabilir veya inceleyebilir. Spinocerebellum hasarında tonus, asteni (yorgunluk) görülür. Adiyadokokinezi: Hastanın ardışık hareketleri yapamaması. (Fleksiyon ve ekstansiyonu peş peşe yapamaz.) Yürümede, postür, dengede bozukluk (ataksi) vardır. Cerebellum, klasik şartlanmada amigdalayla birlikte merkezdir. Çalışma belleğinde önemlidir. Konuşmada akıcılık bozulabilir, soyutlama, muhakeme bozulur. Öğrenmede, işleyen bellekte, dikkatte, konuşmada, geçici algılamada, emosyonel durumda, kişilikte (değişiklik) bozukluklar görülebilir.

Bazal Ganglionlar:

Vücudun motor fonksiyonlarında rol oynayan subkortikal yerleşimler, nukleuslardan oluşan yapıdır.

1. Nukleus caudatus: Striatum (Neostriatum)
2. Putamen: Lentiküler nucleus-Corpus striatum
3. Globus pallidus: (Paleostriatum)
4. Nucleus subthalamicus
5. Substansia Nigra: pars retikülata (ventral)-pars kompakta (dorsal)

Pars kompakta bölgesindeki hücreler nöromelanin ve bol miktarda dopamin içerir. Dopamin okside oldukça nöromelanin miktarı artar, nöronlarda ölüm meydana gelir. Pars kompaktada bulunan nöronlardan transmitter olarak dopamin serbestlenir. Dopamin miktarı arttıkça pigmentasyon oranı da artar.Talamus aracılığıyla motor korteksle bağlantı kurarlar. Globus pallidus’un subtalamik nukleuslarla yakın ilişkisi vardır. Subtalamik nukleuslardaki bu bağlantı, parkinson tedavisi için önemlidir.

Bazal gangliyonun fonksiyonunda görevli devreler;

Motor halka: Motor korteks ve assosiasyon alanlardan gelir.
İnput: Premotor korteks ve primer motor kortekse geri gider.
Kognitif halka: İnputu assosiasyon alanlarından alır, N.caudatus, Globus Pallidus’a gelir, talamusta N. Ventrolateralis ile sinaps yaptıktan sonra prefrontal kortekse geri döner.
Limbik halka: Gyrus cinguli ve Corpus Amygdaloideumdan başlar, striatuma gelir,
talamus ile sinaps yaptıktan sonra premotor ve sekonder motor kortekse gider.
Oculomotor halka: Frontal görme merkezinden başlayıp (8. Alan), N. Caudatus ve Substantia Nigra’nın Pars retikulata ve taalamusun N. Ventralis Anterior’da sinaps yapar, frontal görme merkezine geri döner.
Assosiasyon alanı: Yardımcı, depo alanı

Korteksten striatuma gelen kısımda Glutamat çok fazla bulunur. Striatumda, iki ayrı yapı vardır. Birinde Ach esteraz çok fazladır. Ach bulunur. Diğer tarafta Substantia Nigra’nın pars kompaktında dopamin salgılayan nöronlar çok fazladır, striatumda sonlanır. Nigrostriatal yolak: Vücut dopamin salgısının %75i burdadır.

Dopamin, GABA, Ach, NE, Seratonin, Enkefalin, Glutamat gibi NT’ler bazal ganglionlarda görülür.

• Substantia Nigra’dan Nucleus Caudatus’a uzanan DOPAMİN YOLU
• Nucleus caudatus ve putamenden globus pallidus ve Substantia Nigra’ya uzanan GABA YOLU
• Korteksten Nucleus Caudatus ve putamene uzanan ASETİLKOLİN YOLU
• Beyin sapından gelen ve bazal gangliyonlar ile beyinin diğer kısımarında NOREPİNEFRİN, SEROTONİN, ENKEFALİN ve diğer birçok nörotransmitter salgılayan GENEL YOLLAR

GLUTAMAT
Bazal gangliyonlar, hareket planlanması ve başlatılması için önemlidir. Cerebellum da, kasların kasılma sırası ve süresini belirler. Bazal gangliyonları tutan hastalıkların esas özellikleri şunlardır:

1. İstemsiz hareketler
2. Hareketlerde yavaşlama ve azalma (diskinezi): Parkinsonda görülür.
3. Kas tonusunun bozulması
4. Postür refleksleri ve yürüyüşün bozulması
   Yukarıda belirtilen anormal hareketlerde ortaya çıkan başlıca arızaları da şöyle sıralayabiliriz:
5. Tremor,
6. Athetosis,
7. Chorea
8. Ballismus: Subtalamik Nukleuslarda olan sendromdur. Kendini duvara çarpma gibi hareketler gözlenir.

Substansia Nigra’nın Pars kompaktasındaki nöronların dejenerasyonuyla Parkinson hastalığı ortaya çıkar. Her on yılda dopaminerjik nöronların %4’ü ölür. Parkinson +65’te ortaya çıkar. Pars kompaktadaki nöronların %80’i ölmeden herhangi bir belirti vermez. Kaslarda tonus artar, postür bozulur. Hasta ayaklarını sürüyerek yürür. Ellerinde tremor vardır. 4-6 Hz arasındadır. İstirahat tremorudur. Yüzde maske yüz vardır, ifadesizdir. Göz kapakları zor kapanır. Locus coruelous’ta da dopaminerjik sistem vardır. Parkinson hastalarında uyku bozukluğu görülür. Görsel sistemde bozukluk olur. Enterik pleksuslarda da dopaminerjik nöronlar bulunduğundan GİS sorunları görülür. Geçirilmeyen ağrılar olur. Substansia Nigra’dan striatuma giden yolak, dopaminerjik sistemin %75’i olduğu için, o bölgedeki nöron ölümü çok önemlidir.

Oksidatif stres ve dopaminin oksitlenerek nöromelanine dönmesi Parkinson’a sebep olur.
Oksidatif strese; mitokondri bozuklukları, ER’deki proteinlerin yanlış katlanması (endoplazmik stres)sebep olur. Parkinson’da yaşla birlikte Mao B artar. Serbest radikal oluşturur. Dopamin nöromelanin oluşturur. Synuclein proteini Lewy body oluşturur. Lewy bodyler nöron ölümüne sebep olur. Ferritin artar, serbest radikal oluşturur, lipit peroksidasyonuna neden olur. Nöron ölümü görülür. Antioksidan sistem azalır. (vitamin, gsh, bakır, çinko, katalaz) NO da bu yolakta etkilidir.

Parkinson tremoru hareket yaparken değil istirahatte ortaya çıkar. Cerebellum tremoru hareket yaparken olur. Parkinsonda iki yolak vardır.

• Globus pallidusun internal segmenti, direkt (D1 reseptörü vardır)
• Globus pallidusun eksternal segmentine gelen yolak, indirekt (D2 reseptörü vardır)

D2’nin olduğu yolak, Parkinson hastalarında bozuktur. Subtalamik nükleuslarla yakın ilişkili, parkinson tedavisi bu nukleusları uyararak yapılabilir. Mao b inhibitörü veya dopamin reseptörü agonistleri kullanılır. Huntington Hastalığı otozomal dominanttır. Huntington denilen büyük bir protein senteziyle ortaya çıkar. Nörodejeneratiftir. İlerleyicidir. 10-15 yıl içinde ölüm olur.
Semptomlar:

• İlerleyen motor kontrol kaybı, Kognitif bozukluk, Kişilik değişikliği, Demans ileri safhalarda, striatumda dejenerasyon %90’lara ulaşır. Huntington Proteininde CAG üçlü tekrarları vardır. Dev bir proteindir, nöronlarda dejenerasyon meydana getirir. İnhibitör yol ortadan kalkmıştır. Kontrol yoktur.
• Hastalık genel olarak 35 ile 45 yaşları arasında kendini gösterir.
• Hastalığın en belirgin özelliği olan kontrol edilemeyen koreiform hareketler gittikçe artar ve sonuçta hasta yatağa mahkum olur.
• İlk dönemde hasta geveleyerek konuşur, bir müddet sonra hiç anlaşılmaz ve sonunda hiç konuşamaz,yüz ifadeleri bozuk ve kabadır.
• Zihni fonksiyonlar gittikçe bozulur hatta muhakeme gücü tamamen kaybolur.

Beyin Korteksi

Filogenetik evreye ve kullanıma göre değişir. Piyanoyu dinlerken farklı, çalarken farklı alanlar aktif olur. Beyin aktivitesi kullanımıyla ilişkilidir. Küçük bir organ olmasına rağmen %16’lık kan alır. Oksijen kullanımı çoktur. Kortekste 14 milyar hücre, 50 milyardan fazla glia vardır. Glialar; astrosit, oligodendrositler, mikroglia olarak sınıflanır. Astrositler ayaklarıyla kan beyin bariyeri oluşturur. Nöron beslenmesinde aracıdır. Glutamatın fazlasını astrosit alır, nöronun zarar görmesini engeller. Ekstrasellüler sıvıda artan potasyumu da azaltır. Gdnf gibi birçok faktörün salınmasında rolü vardır. Oligodendrositler, santral sistemde myelin yapar. Mikroglialar, santral sinir sitemin çöpçüleridir. Parçalanan kısmı fagosite eder. Periferin rejenerasyonu daha fazladır. Santralde mikroglialar makrofajlar kadar aktif değildir. Glialar birçok nörotropik faktör, gdnf (sinir koruyucu faktördür), No gibi maddeler salgılarlar. Sitokinler, süperoksitler, toksik faktörler, antioksidanlar da salgılayabilirler. Glialar aksiyon potansiyeli oluşturmaz. Santral sinir sisteminde nöronlar arası büyük sinapslar vardır. Her bir hücre 2000-8000 arası sinaps yapar.

Korteks Tabakaları

1- Moleküler Tabaka
2- Eksternal Granüler Tabaka
3- Eksternal Piramidal Tabaka
4- İnternal Granüler Tabaka
5- İnternal Piramidal Tabaka
6- Multiform Tabaka

Cerebellumun özel hücreleri purkinje, korteksin özel hücreleri piramidyal hücrelerdir. Altı tabakanın eşit olduğu korteks homotipik kortekstir. Belirgin hale gelmiş tabakası olan korteks heterotipik kortekstir.

Korteksin bağlantısını sağlayan lifler:

1. Projeksiyon Lifleri: Korteksin altındaki yapılarla bağlantı sağlar. Kortikobulbar, kortikotalamik, frontopontin, temporofontin gibi liflerdir.
2. Komissural Lifler: Corpus Callosum’dan geçer. Korteksin iki hemnisferini birbirine bağlayan liflerdir.
3. Assosiasyon Lifler: İki assosiasyon alanını birbirine bağlarlar. Arcuat liflerdir. Wernicke ve Brodmann alanını birbirine bağlar.

Korteksin Lobları

Frontal lob:

Motor kortekslerin olduğu lobdur. Primer, pre ve suplimenter motor alan.

• Primer motor korteks, 4. alandır. Korticospinal tractusun çıktığı alandır. (4, 6 ve somatosensoriyelden lif alır.) Bu alanda vücudun motor homunculus temsili vardır. Motor homunculusta ince hareket yapan kısımların temsili büyük, yapmayanların küçüktür. Yüz kasları, mimikler ince kontrol gerektirir. Dolayısıyla motor alanda temsili büyüktür. Ayakların temsili küçüktür. Zaman içinde yeni oluşan sinapslarla korteksteki temsil alanı değişebilir. (ör: elini kaybeden insanın ayaklarının temsili büyür.) Primer kortekste hasar olduğunda lezyon karşı tarafta çıkar. Kortikospinal tractus çapraz yapar.

• Premotor Korteks: 6. alandır. Motor hareketlerin kontrolünde rolü vardır. Fakat buradaki nöronların uyarılma eşiği primer motor korteksten daha yüksektir. Fonksiyonları aynıdır; ancak uyarılma eşikleri farklıdır.

• Suplementer Motor Alan: Ardışık işlerin yapılmasında önemlidir. Aşırı aktif olursa kekemelik artar.

• Frontalin görme korteksi, 8. alandır. Göz hareketlerinin yapıldığı kısımdır.

• Prefrontal Korteks: 44 ve 45. alanlar Broca alanıdır. Konuşmayla ilgilidir. Sol hemnisfer dominansı vardır. Sağ elini kullananlarda sol hemnisfer dominanttır. Kategorik hemnisferdir. Sol elini kullananların %70’inde yine sol hemnisfer dominanttır. Sağ hemnisfer dominansı olanlarda özellikle matematik ve sanatkâr özellik fazladır. Mekanizması bilinmemekle birlikte ömürlerinin sol hemnisfer dominansı olanlardan daha kısa, intihar olayları daha fazladır.

• Broca alanı 8 yaşında kendini tamamlar. 8 yaşına kadar ikinci dili öğrenen bireyde bu diller tek bir alandadır. İleriki yaşlarda farklı alanlarda lokalize olur.

• 44 ve 45. alanlar sağ hemnisferde sanatla ilgilidir. Yer yön bulmayla yakın ilişkilidir. Erkeklerde yer yön bulma daha gelişmiştir, bayanlarda spontan dikkat daha fazladır.

• Prefrontal korktekste 9, 10, 47. alanlar bulunur. Prefrontal korteksin bu kısmı genelde modilasyon, kişilik, muhakemeyle ilgilidir. Prefrontal lobda herhangi bir hasar meydana gelirse kişilik değişimi görülür.

Parietal Lob

Somatosensoriyel alanlar bulunur. (Postcentral gyrus’ta) SSA 1 ve 2 buradadır. Burada da somatosensoriyel alan 1’de homunculus vardır. El ve yüz büyük ölçüdedir. 2 de de vardır ancak burada dil, farinks, larinks kas temsili yoktur.

Bu alanda lezyon olduğunda

• Cismi tanıyamama, Astreognozi
• Gözler kapatıldığında deriye çizilen harfi tanıyamama, Agrefestezi
• Uyaran verildiğinde uyaranın yerini ayırt edememe, Atopognozi
• İki ağırlık arasındaki farkı ayırt edememe, Abarognozi. Bu durum 3 ve 5. Ss alanda lezyon olursa daha fazla artar.

Sol hemnisferde 39, 40. alanlarda (parietalin altı) lezyon olursa Akakuli Agrafia gelişir. Hasta 2 ile 4ü toplayamaz, cümleleri yazamaz. Solla sağı ayırt edemez. Sağda lezyon olursa 39,40. vücudun tek tarafından gelen uyarıları algılayamaz. Tek yönlü ihmal fenomeni gelişir. Hasta yüzünün bir tarafını traş eder, diğerini etmez.

Temporal Lob:

Temporal lobta işitsel alanlar bulunur. 41, 42, 22. (wernicke) alanları. İşitsel sistemin hafızasıdır. Wernicke alanında lezyon olursa konuşma normaldir; fakat algılayamadığı için konuşamaz. Duyusal (wernicke) afazidir. Kelimeyi tekrarlar durur. Broca alanında lezyon olursa motor afazidir. Kişi anlar, ancak kelime bulup konuşamaz. Telgraf çeker gibi konuşur.

41, 42, 22. alanların uyarılması bir cismi büyütebilir, makroskopi. Veya olduğundan daha küçük görür, mikroskopi. Dejavu oluşturabilir. Kan basıncı 41, 42. Alanları uyardığında kulak çınlaması olur. Bu alanların uyarılması görsel ve işitsel illüzyonlara, halisünasyonlara yol açar. Temporal lob epilepsilerinde görsel ve işitsel halisünasyonlar olur.

İşitme merkezinde broca ile wernicke bağlantılıdır. Arcuat fasiculuste lezyon olduğunda anonim afaziler gelişir. İşitsel alanda sesler frekanslarına göre dizilim gösterir. İşitsel lezyon olduğunda her ses frekansı aynı ölçüde etkilenmez. Bu lobun porus kısmı işitsel ve hareketlerin dikkatiyle ilgili olabildiği gibi isimlerin kavranmasında önemi vardır. Yüzlerin tanınmasında görevlidir.

İnferior parietal lobda, superior temporal sulcusta, inferior frontal kortekste bulunur. Ayna nöron sistemi dediğimiz sistem, kuşlarda, maymunlarda ve insanlarda vardır. Taklit olayını oluşturan ve sosyal iletişimi sağlayan nöron grubudur. Bebeğe dil çıkarıldığında onun da dil çıkarması, papağanın konuşmaları tekrar etmesi, biri esnediğinde esnememiz örneklerden birkaçıdır. Otistik hastalarda bu nöronların aktivitesinin azaldığı, bu nöronlarda oksitosinin çok önemli bir NT olduğu, oksitosin aktif olmadığında otizm görüldüğü bilinmektedir.

Oksipital Lob:

• 17. alan, primer görme alanıdır. Görüntü parlaklığı, rengi, şekli, hareketi kavrar.
• 18. alan görsel dikkat, yer algılamayla ilgilidir.
• 19. alan renkli algılama, görsel tanıma ve düşünmeyle ilgili alandır.
• Optik sinir lateral genikülat nukleusa, sonra occipital alana çıkar. 4c’de, spin nöronlarla bağlantı yapar. Occipital, temporal ve parietal lobla çok sıkı bağlantı içindedir.

Alzheimer:

Demansın en çok görülenidir. Zihinsel becerilerde gözlenebilir bozulma görülür. Klinik sendrom olarak kognitif, emosyonel ve davranışsal olarak bozulma ile karakterize bir tablodur.

Alzheimer tipi demans için

• Bellek bozukluğu
• Bilişsel bozukluk
• Afazi: konuşmada sorun
• Apraksi: harekette sorun
• Agnozi: tanıyamama, ayırt edememe
• Yürütücü işlevlerde bozukluk bir ya da daha fazlasının bulunması yeterlidir. Hastalığın görülme riski yaşa bağlı olarak logaritmik biçimde artar.

• 60-65 yaş arası %10
• 85 yaşın üzerinde %47

EVRE 1:

• Bellek kaybı (yakın geçmişteki olayların ve insan isimlerini hatırlamasında güçlük)
• Tarihleri unutma, evin yolunu bulamama ya da yabancı yerlerde dolaşma güçlüğü.
• Karar vermekte güçlük.
• Kelime bulma güçlüğü.

EVRE 2:

• Belirgin bellek problemleri (örneğin aile üyelerinin isimlerinin unutulması)
• Kendine yeterlilikte azalma (yıkanma, giyinme gibi işlevlerde yardıma gereksinim)
• Çevrede kaybolma.
• Hallüsilasyonlar (kimsenin duymadığı sesleri duyup, olmayan kişileri görme)

EVRE 3:

• Yardım edildiği halde beslenmede güçlük.
• Arkadaş ve aile üyelerini tanımada güçlük çekilir.
• Yürümede güçlük.Yatağa bağımlı hale gelebilir.
• İdrar ve gaita kaçırma.
• Belirgin düzeyde davranış bozuklukları.

Alzheimerda genetik yatkınlığın etkisi vardır. Amiloid plaklar oluşur.

1-Mikrotübülleri bir arada tutan Tao proteini bozulur. Kinazlarla fosfatazların eşit değerde çalışması lazımdır. Eğer kinazın aktivitesi artarsa Tao fosforilasyonu artar. Mikrotübüller bozulur. NT’ler iletilemez. (Tao hiperfosforilasyonu)

2- Amiloid proteini α sekretaz tarafından kesilir, difüze olup ortadan kaldırılır. Eğer alzheimer varsa beta ve gama sekretaz vardır. Bu sekretazlarla protein kesildiği zaman ortadan kaldırılamaz. Birikim olur, amiloid plaklar oluşur.